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大家好！今天小编要分享的是南京医科大学王学浩院士团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表的最新综述——“Mechanism insights and therapeutic intervention of tumor metastasis: latest developments and perspectives”。这篇综述深入探讨了肿瘤转移的机制，并展望了未来的治疗策略。
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肿瘤转移是导致癌症死亡的主要因素，但其背后的机制尚未完全阐明。这一过程极为复杂，涉及癌细胞从原发肿瘤的逃逸、体内其他部位的定植与生长；分为多个关键阶段：局部侵袭、血管内侵入、循环系统中的生存、血管外侵入以及在远隔器官的定植。每个阶段都受到众多信号通路和微环境因素的精细调控。王学浩院士团队的综述深入剖析了肿瘤细胞在转移过程中的复杂机制，包括基因调控、肿瘤微环境的互动、代谢变化、外周免疫影响以及机械力的作用，为我们理解肿瘤转移的复杂性提供了宝贵的视角。
1.1.基因突变
驱动基因被认为在肿瘤发生方面具有高度的物种特异性，突变仅触发少数肿瘤类型，但其突变可以维持恶性细胞中的增殖信号并触发侵袭和转移。例如：KRAS、p53、SMAD4和BRAF等基因突变已被确定为结直肠癌（CRC）转移的重要因素。
图1
1.2.非编码RNA
非编码RNA（rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA、microRNA、lncRNA、circRNA）在许多细胞功能中起着关键作用，它们在癌症发展各阶段的显著作用，使其成为当今肿瘤研究的热点。
图2（Liu S. J. et al. IF=72.5）
1.3.修饰
RNA修饰会影响RNA分子的稳定性、剪接、翻译和修饰。M6A在肿瘤转移过程中同时上调，不仅调节靶基因的表达，还影响免疫细胞以促进肿瘤转移。蛋白质的翻译后修饰通过调节蛋白质结构、稳定性以及侵袭、迁移和血管生成等过程在肿瘤转移中起关键作用。
图3（Yin H et al. IF=14.7）
1.4.信号通路
与肿瘤转移相关的经典信号通路：MAPK、PI3K-AKT、TGF-β、JAK-STAT是基于磷酸化的信号通路，被细胞外激活因子级联扩增到细胞中，最终进入下游核转录调控。Wnt和NF-κB信号通路是基于磷酸化和蛋白质泛素化降解的信号形式。Notch是一种蛋白质剪切依赖性信号传导模式。将STING通路与其他几种免疫信号转导机制区分开来的一个重要特征是，它的激活是由 DNA 触发的，因此缺乏任何病原体特异性。
图4
1.5.肿瘤微环境（TME）
TME 是一个复杂的环境，包括一组异质癌细胞和多个常驻和浸润宿主细胞，以及各种分泌因子和细胞外基质蛋白。肿瘤与其环境之间的动态关系既是共生的，也是对抗的。在肿瘤部位，免疫细胞通常会获得与肿瘤相关的免疫抑制表型，但杀死癌细胞的细胞毒性 CD8 + 淋巴细胞 （CTL） 除外。
图5
肿瘤代谢可分为三个层次：
涉及葡萄糖、氨基酸、氮等营养物质的摄入。免疫细胞主要消耗葡萄糖，而肿瘤细胞主要消耗氨基酸和脂肪酸。谷氨酰胺是嘌呤、嘧啶和非必需氨基酸的氮供体，也是碳供体。癌细胞可以通过微胞质症从细胞外蛋白中获得氨基酸。
代谢过程的变化：肿瘤细胞利用TCA循环中间体进行NADPH的生物合成和生产。同时，氮需求的增加导致增殖细胞中转录因子c-Myc的上调，导致细胞对谷氨酰胺的摄取增加。
代谢物的作用：肿瘤代谢物可以驱动异常基因表达并与周围的微环境相互作用。癌细胞对细胞外葡萄糖和谷氨酰胺的高利用率导致细胞外乳酸的积累，乳酸水平的增加也促进了肿瘤细胞有利微环境的出现。
2.1.葡糖糖代谢
糖酵解是将葡萄糖加工成丙酮酸以产生 ATP 的基本代谢途径。Warburg 效应是一种即使在氧气存在下，癌细胞也优先依赖糖酵解产生能量的现象，强调了肿瘤微环境中的代谢重编程。上述改变不仅满足了增殖癌细胞增加的能量需求，还有助于创造有利于转移的酸性微环境
图6
2.2.脂质代谢
脂质参与膜形成、能量产生以及影响细胞迁移、侵袭和存活的信号通路的调节。此外，脂质代谢对免疫细胞功能的影响以及转移相关巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞的肿瘤促进活性。
图7
2.3.氨基酸代谢
氨基酸代谢的重编程不仅通过满足对能量和生物合成前体的增加需求来支持快速增殖，而且在逃避免疫监视和促进侵袭行为方面起着至关重要的作用，从而促进转移。这种适应性代谢重新布线使癌细胞能够在原发性和远处部位的营养匮乏和恶劣的微环境中茁壮成长，突出了它在转移级联反应中的重要性。
图8
3.1.淋巴结（LNs）
淋巴结作为外周免疫系统的关键成分，在癌症转移过程中起着矛盾的作用。最初，它们充当关键屏障，利用其免疫武器库来拦截并可能根除转移性癌细胞。然而，淋巴结和转移性癌细胞之间的关系不仅仅是拮抗性的。动物研究强烈支持淋巴结浸润在肿瘤转移中的作用。
图9（Reticker-Flynn NE et al. IF=45.5）
3.2.循环肿瘤细胞（CTC）
随着实体瘤的发展，肿瘤周围的微环境会发生改变，导致一些肿瘤细胞展现出异常行为。这些细胞从原发肿瘤中脱离，并借助血液循环或淋巴系统扩散到身体其他组织和器官。在血液中传播的这些肿瘤细胞被称为循环肿瘤细胞（CTC）。鉴于CTC在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和脑癌等多种疾病中作为肿瘤标志物，用于评估转移范围的潜在应用，其已成为转移研究的焦点。
图10（Wei RR et al.IF=6.9）
3.3.外泌体
在 TME 中，癌细胞及其各种细胞成分释放以自分泌或旁分泌模式运作的外泌体，促进肿瘤诱导的免疫抑制、血管生成和转移前生态位的形成。
图11（Henrich SE et al. IF=15.5）
机械力在肿瘤转移中的作用代表了癌症进展的一个关键但经常被低估的方面。除了驱动肿瘤发生的遗传和分子畸变外，肿瘤细胞与其微环境之间的物理相互作用也显著促进了转移传播。
4.1.突破细胞外基质屏障
恶性肿瘤的一个决定性标志是它们突破了几种ECM结构的屏障，例如将上皮与邻近结缔组织分开的片状基底膜。
图12（Niland S et al. IF=19.5）
4.2.血流动力学剪切应力
血流动力学剪切应力，即血流施加在血管内皮上的每单位面积的摩擦力，在 癌症转移的病理生理学中起着至关重要的作用。当肿瘤细胞渗入循环时，它们会遇到不同大小的剪切应力，这会严重影响它们的存活、粘附和外渗到远处组织。
图13（Liu Y et al. IF=5.5）
4.3.微血管阻力
在肿瘤细胞通过脉管系统的迁移过程中，它们面临着不同的压力，尤其是在毛细血管的狭窄空间内。这种机械挑战需要非凡的细胞可塑性，迫使它们经历变形和压缩才能穿过狭窄的通道。这种变形不仅会施加物理压力，还会触发细胞反应，从而促进生存并增强转移潜力。
图14（Perea Paizal J et al. IF=6.4）揭开肿瘤转移的神秘面纱，是通往精准治疗的关键一步。在癌症治疗的多样化选择中，治疗方案的确定根据癌症的类型和进展阶段而定。部分患者可能仅需要单一疗法，但多数患者则采用综合治疗策略，如手术配合化疗和/或放疗。随着靶向疗法和免疫疗法的兴起，包括免疫检查点抑制剂、细胞疗法、过继细胞转移（ACT）为基础的免疫疗法、肿瘤疫苗以及纳米技术等，癌症治疗领域迎来了革命性的变化。同时，新兴疗法如溶瘤病毒疗法和抗体药物偶联（ADC）疗法，也在癌症治疗的前线展现出巨大潜力。
图15
这篇综述不仅全面梳理了肿瘤转移领域的最新进展，也为我们指明了未来研究的方向。随着科研成果逐步应用于临床实践，我们期待能够将这些研究成果转化为更有效的治疗策略，提高患者的生存率和生活质量。
小编也紧跟领域专家的步伐，精心整理了关于肿瘤转移的最新研究进展。如果您对这些前沿资讯感兴趣，欢迎私信小编获取更多信息！让我们携手关注癌症研究的最新动态，共同期待更多的突破和希望！
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