王静教授：前哨淋巴结在子宫恶性肿瘤中的研究进展

湖南省肿瘤医院 王静 教授

子宫恶性肿瘤是指发生在子宫颈、子宫内膜和子宫体的恶性肿瘤，包括宫颈癌、子宫内膜癌及子宫肉瘤等，严重危害女性健康，淋巴结转移作为子宫恶性肿瘤的重要转移途径，是影响患者生存率及预后的重要因素。诊疗中掌握淋巴结的状态有助于肿瘤分期、评估预后、评价治疗效果及指导制定更好的治疗方案。然而，如何检测和评估子宫恶性肿瘤的盆腔淋巴结状态仍处于初步探索中，且淋巴清扫术在子宫恶性肿瘤中的价值也开始出现争议。随着“精准医学”概念的提出，肿瘤治疗愈来愈强调个体化原则，如何避免过度医疗，重视生活质量，准确的实施淋巴结清扫术，成了肿瘤治疗的突出问题。近年发展起来的前哨淋巴结(sentinel lymphnode,SLN) 活检技术为此提供了思路。

宫颈癌在女性恶性肿瘤中，居第2位，发病率仅次于乳腺癌，严重威胁女性健康。2012年全球宫颈癌发病数约为52.8万例，年死亡数约26.6万例。85％的宫颈癌发生在发展中国家，这也是该地区癌症死亡的主要原因。目前，宫颈癌治疗多以手术、放化疗为主，淋巴结转移是宫颈癌主要转移途径，为影响肿瘤复发和生存率的独立危险因子，所以目前除了IA1期外手术多进行双侧甚至腹主动脉旁淋巴结清扫。

在发达国家，子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤。美国癌症协会发布的2016年新发病例数约为60050例，死亡约为10470例。因不规则阴道为其主要症状，早期诊断率较高，超过75%的患者为FIGOⅠ期。治疗以手术为主，辅以放化疗、激素治疗。目前对于符合深肌层浸润、G3、浆液性腺癌、透明细胞腺癌或癌肉瘤等高危因素至少一项的患者需同时行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术。但是对于子宫内膜癌淋巴结切除存在争议，既往指南建议对所有子宫内膜癌患者均行全面分期手术。淋巴结转移影响了生存率，但部分盆腔淋巴结切除增加了手术难度及术后并发症发生率，甚至是死亡率。

子宫肉瘤是一种少见的妇科恶性肿瘤，约占子宫恶性肿瘤的2％-4％，具有恶性程度高，预后差等特点。子宫肉瘤是否切除淋巴结存在争议，最新NCCN指南不推荐切除淋巴结。淋巴转移并非子宫肉瘤的主要转移途径。早期、低级别子宫肉瘤淋巴结转移率不高，预后较好，晚期、高级别子宫肉瘤复发率高，预后差，生存期不长，切除淋巴结的意义不大。对于子宫内膜间质肉瘤淋巴结的处理同子宫平滑肌肉瘤。腺肉瘤是一种具有低度恶性肿瘤，遂不推荐切除淋巴结。早期癌肉瘤推荐切除盆腔淋巴结，晚期癌肉瘤不推荐行淋巴结切除术。

淋巴结切除的并发症一直都是人们关注的问题，盆腔淋巴结切除会造成下肢淋巴水肿、淋巴囊肿、乳糜漏等不同程度并发症，严重的可影响患者生活质量，同时也增加了术中损伤大血管、周围重要器官、术后出血等手术风险。还有报导，淋巴结是机体抗肿瘤免疫的重要器官，其淋巴结链可阻滞癌细胞扩散，而切除淋巴结影响了其正常的防御功能。

SLN是指最有可能最先发生肿瘤转移的淋巴结，是肿瘤淋巴引流的第一站淋巴结，反映了整个区域淋巴结累情况。随着个体化治疗的发展，SLN越来越受重视，越来越多的出现在最新指南中。SLN可通过淋巴绘图(lymphatic mapping)识别，淋巴绘图是在原发肿瘤病灶附近注射某种生物染料或其他标记物，其随淋巴引流至局部淋巴结，从而暴露最先接受引流的淋巴结位置，之后可经过肉眼或仪器识别。SLN绘图已成为黑色素瘤和乳腺癌的一个被广泛接受的方法。

1、生物活性染料示踪法

生物活性染料示踪法，术前在局部瘤体周围注射一定量的生物活性染料,如亚甲蓝(methylene blue)、专利蓝(patent blue)等, 使肿瘤引流区域内的淋巴管及淋巴结着色, 术中最先着色的淋巴结为SLN,此方法是最早的SLN识别方法。有学者研究发现亚甲蓝是较好的前哨淋巴结示踪剂，可提高术中淋巴结检出率。单独应用染料方法进行前哨淋巴结示踪具有简便易行、价格低廉、无需放射医师配合、无放射危害等特点。但是可能出现淋巴结显影时间不一，出现多枚染色的淋巴结，识别并切取蓝染淋巴结的时间难以掌握。

2、放射性核素示踪法

放射性核素示踪法，术前在肿瘤病灶周围组织内注射如锝-99m(99Tcm)标记的硫胶体、锑胶体、人血白蛋白和右旋糖酐等放射性核素标记的药物, 再通过术前淋巴系闪烁造影术(lymphoscintigraphy, LSG) 及术中应用γ探测仪探测组织内高计数热点( hotspot)，可识别SLN的存在部位。应用放射性核素示踪法显著提高了SLN检出率, 但放射性胶体在肿瘤周围注射点形成一个较大的辅射区，易受注射部位的背景干扰。若SLN靠近原发灶，受到放射性干扰，可能漏诊或假阳性可能。同位素注射和检测，对设备要求高，其费用高，耗时，且存在放射性污染的风险。

3、近红外荧光探针示踪法

近红外荧光探针示踪法，通过术前在肿瘤病灶周围组织中注射近红外荧光探针，如吲哚花菁绿、七甲川花青染料等，检测SLN。Murawa D等通过对采用吲哚花菁绿作为淋巴结示踪剂的30例乳腺癌患者研究，发现其SLN检出率为96.7％，假阴性率为9.5％。但由于这些荧光染料分子粒径小，易干扰了成像效果，生物相容性问题有待进一步解决，且手术中无影灯本身发出的近红外光束，会干扰荧光法SLN示踪剂的成像，操作须在较暗环境中进行，从而限制了术中对淋巴结示踪和切除SLN，所以在临床还未大规模开展。

4、纳米炭示踪