【前沿精粹 047】三阴性乳腺癌的免疫治疗解决方案的演变

引言

引言

• TNBC展现出TME的多样性，这种多样性深刻影响着肿瘤的进展、扩散和治疗结果。

• TNBC的免疫原性较其他乳腺癌类型更高，使其对免疫治疗策略特别敏感。

• 在TME中，具有促进肿瘤生长和抗肿瘤特性的免疫细胞之间的微妙平衡，以及基质成分如细胞外基质（ECM）和癌相关成纤维细胞（CAF），在塑造肿瘤行为中起着至关重要的作用。

• TME内的代谢变化在推动肿瘤生长和赋予治疗抵抗性方面发挥着重要作用。

• 理解这些复杂性对于制定有效的TNBC治疗策略至关重要。

• 在TNBC的治疗范式中，ICI已成为关键药物，无论是作为单一治疗还是与化疗药物联合使用，都显示出显著的疗效。

• 通过阻断如程序性死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或淋巴细胞激活基因3（LAG-3）等免疫检查点，这些抑制剂能够重新激活耗竭的T细胞，增强其识别和根除恶性细胞的能力。

• ICI是现代TNBC管理中癌症免疫调节方法的基石，强调了在解决这种侵袭性乳腺癌形式中癌症免疫调节的重要性。

• 扩展到创新免疫治疗方式的新兴前沿，对于推动TNBC管理朝着更有效和个性化的干预发展至关重要。

• 其中充满希望的策略包括肿瘤疫苗、细胞免疫疗法和溶瘤病毒治疗，每一种都为激活针对TNBC的免疫反应提供了独特的途径。

• 本综述全面检查了TNBC免疫治疗选择的不断发展的格局，包括ICI的复杂使用、与靶向干预措施的结合，以及如肿瘤疫苗、细胞免疫疗法和溶瘤病毒疗法等新型免疫治疗方式的新兴前沿。

• 通过提供对当前进展的广泛检查，本综述旨在促进临床策略的完善和TNBC管理中患者结果的改善。

ICI单药治疗在TNBC中：

• Tremelimumab 和 ipilimumab，CTLA-4抑制剂，通过阻断CTLA-4增强T细胞的抗癌活性。

• Cemiplimab、toripalimab、pembrolizumab 和 nivolumab 作为PD-1拮抗剂，以及 atezolizumab、durvalumab 和 avelumab 靶向PD-L1，通过阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用，恢复T细胞的抗肿瘤活性。

• PD-L1与PD-1的相互作用 协调免疫逃逸，通过限制淋巴细胞活性和抑制细胞因子分泌。

• 在TNBC中，大约20-30%的病例显示PD-L1表达，这往往与组织学分级和淋巴细胞浸润相关。

• Pembrolizumab 在 KEYNOTE-012 研究中展示了在晚期TNBC患者中的安全性。在 KEYNOTE-086 研究中，对于表达PD-L1的转移性TNBC患者，提供了显著的抗肿瘤效果和可控的安全概况。

• 然而，pembrolizumab 治疗的结果受PD-L1表达水平的显著影响。

• 在 KEYNOTE-119 研究中，与化疗相比，使用 pembrolizumab 的转移性TNBC患者组在总生存期 (OS) 上没有明显改善。尽管如此，在 pembrolizumab 治疗组中，随着PD-L1表达水平的升高，药物的有效性显著增加，表明临床获益率 (CBR) 与PD-L1表达水平的升高之间存在潜在的相关性。

• Avelumab 在 JAVELIN 试验中评估了其在经过大量前期治疗的转移性乳腺癌患者中的疗效。在 avelumab 治疗组中，总体客观缓解率(ORR)为3.0%，在TNBC患者中为5.2%。携带PD-L1阳性肿瘤相关免疫细胞的患者比PD-L1阴性细胞的患者展现出更高的ORR，特别是在TNBC亚组中。

• Atezolizumab 在 NCT01375842 试验中提供了可容忍的安全性和持续的治疗优势，特别是在PD-L1水平较高的转移性TNBC患者中。

• ICI在TNBC中作为单药治疗可能面临限制，TNBC对ICI的耐药性是其应用的一个重要障碍。

图1. 描述涉及免疫检查点和ICI作用的免疫途径的图解。

TNBC中双重免疫检查点阻断：

• 鉴于PD-L1/PD-1和CTLA-4通过不同机制抑制T细胞的功能，同时使用两种不同的免疫检查点抑制剂（ICI）进行TNBC治疗是一个合理的策略。

• 在II期ACTRN12617000651381研究中，将nivolumab（一种PD-1抑制剂）和ipilimumab（一种CTLA-4抑制剂）与紫杉醇方案结合使用，在高风险患者中，无论PD-L1水平如何，都观察到鼓舞人心的pCR和ORR。

• 33%的病例中观察到1或2级肺炎是主要的免疫相关不良事件。

• 在II期NCT02536794试验中，与ER阳性乳腺癌患者相比，转移性TNBC患者在接受durvalumab（一种PD-L1抑制剂）和tremelimumab治疗后，主要TCR-beta克隆型发生了独特的寡克隆转变。

• 免疫基因组动态可能提供洞察哪些表型更倾向于对TNBC的免疫治疗有良好反应的见解。

ICI联合化疗在TNBC中：

• Pembrolizumab在KEYNOTE-012研究中作为PD-1抑制剂，在晚期TNBC患者中展示了安全性。

• KEYNOTE-086研究中，Pembrolizumab对于PD-L1阳性的转移性TNBC患者，提供了显著的抗肿瘤效果和可控的安全概况。

• KEYNOTE-119研究中，Pembrolizumab相比化疗在转移性TNBC患者的总生存期(OS)上没有明显改善，但在PD-L1高表达的患者中，Pembrolizumab的疗效增加。

• Avelumab在JAVELIN研究中，对于经过大量前期治疗的转移性乳腺癌患者，显示出3.0%的ORR，TNBC患者的ORR为5.2%，PD-L1阳性肿瘤相关免疫细胞的患者比PD-L1阴性细胞的患者展现出更高的ORR。

• Durvalumab在SAFIR02-BREAST IMMUNO研究中，与TNBC患者的OS改善相关，CD274扩增被鉴定为敏感性的候选指标。

• 在II期I-SPY2试验中，将pembrolizumab加入到新辅助化疗中，与仅接受新辅助化疗的患者相比，早期乳腺癌患者的pCR率显著提高。

• KEYNOTE-522试验结果表明，pembrolizumab联合新辅助化疗后继以辅助pembrolizumab，显著提高了早期TNBC患者的pCR率和EFS。

• IMpassion031研究中，atezolizumab联合新辅助化疗在早期TNBC中，显著提高了pCR，且安全性可接受。

ICI与放疗联合在TNBC中：

• 结合放疗与ICI在临床前研究中显示出增强肿瘤控制并引发系统性反应的潜力。放疗后，TME中肿瘤特异性和非肿瘤特异性抗原的释放可以激活T细胞，可能导致对正常组织的攻击，并加剧不良结果。

• 使用空间蛋白质组学分析和单细胞RNA测序，揭示了pembrolizumab和放疗的协同效应。

• 在II期NCT02730130研究中，pembrolizumab与放疗的结合在转移性TNBC患者中被证明是安全的，并显示出有希望的疗效，包括那些缺乏PD-L1表达的患者。

• 该研究中，观察到的ORR达到了17.6%，包括3个CR和1个疾病稳定 (SD)，而在13个患者中观察到疾病进展。

• 研究中主要的1到2级毒性是皮炎，影响了29%的病例。此外，与pembrolizumab相关的4例3级不良事件，包括淋巴细胞减少、感染和疲劳。

• 这些发现表明，ICI与放疗的结合可能为TNBC患者提供新的治疗选择，尤其是在那些传统治疗无效的情况下。

ICI与PARP抑制剂的联合应用：

• TNBC因其新抗原负担重、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)丰富和PD-L1表达水平高而成为免疫治疗的潜在候选者。

• PARP抑制剂与ICI的联合使用在治疗TNBC方面展现出巨大的潜力，PARP抑制剂能够增加PD-L1的表达，并在肿瘤微环境中激活T细胞。

• 在I-SPY2 (NCT01042379) 试验中，将奥拉帕尼(一种PARP抑制剂)和durvalumab与紫杉醇新辅助化疗联合使用，在TNBC患者中观察到增强的pCR。

• NOBLE (NCT05209529) 试验正在研究携带BRCA突变的TNBC患者接受奥拉帕尼联合durvalumab新辅助治疗的效果。

• 在晚期或转移性TNBC的治疗中，ICI与PARP抑制剂的联合使用显示出显著的前景，这些策略通过激活免疫反应和解决DNA修复机制，特别是在BRCA突变或同源重组修复缺陷的病例中具有优势。

• ACTRN12617001000392试验中，奥拉帕尼联合durvalumab在HRD缺陷癌症中显示出持久的肿瘤反应，并未出现额外的安全问题。

• DORA (NCT03167619) 试验研究了奥拉帕尼联合durvalumab在铂类敏感的晚期TNBC中的有效性，结果显示奥拉帕尼单药治疗的中位PFS为4.0个月，而联合治疗时PFS延长至6.1个月。

• 正在进行的NCT03801369试验正在评估奥拉帕尼联合durvalumab在没有BRCA突变的转移性TNBC患者中的潜力。

• KEYNOTE-162 (NCT02657889) 试验中，将尼拉帕尼(一种PARP抑制剂)与pembrolizumab联合使用，在晚期TNBC中显示出鼓舞人心的结果，特别是在携带BRCA突变的患者中。

ICI与抗血管生成抑制剂的联合应用：

• 实验数据表明，抗血管生成抑制剂可能通过重塑肿瘤微环境 (TME) 来增强TNBC对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的响应。

• 抗血管生成治疗与免疫治疗策略在管理晚期TNBC方面显示出有效的协同作用。

• ATRACTIB (NCT04408118) 研究评估了atezolizumab与紫杉醇和贝伐珠单抗联合作为一线治疗在晚期TNBC患者中的使用，记录了69.4%的18个月生存率，临床获益率 (CBR) 为79.0%，ORR为63.0%。

• 该研究中，治疗相关不良事件(TRAEs)以周围神经病变(68.0%)和疲劳(62.0%)最为常见，大约47.0%的患者经历了3级或4级TRAEs，主要是周围神经病变(13.0%)和中性粒细胞减少(12.0%)。

• 另一项II期研究(NCT03394287)中，camrelizumab和阿帕替尼的联合方案在晚期TNBC患者中引起了显著的ORR为43.3%，疾病控制率 (DCR) 为63.3%，中位PFS为3.7个月。

• 在NCT03394287研究中，基线时TILs和B细胞或CD4+ T细胞水平升高，以及IL-8和肝细胞生长因子 (HGF) 水平降低，可能是预测阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗TNBC患者疗效的有希望的生物标志物。

• I期研究(NCT03855358)中，TNBC患者在接受benmelstobart（一种PD-L1抑制剂）和anlotinib（一种抗血管生成抑制剂）治疗时，低bTMB水平的患者显示出更高的反应率（50%），相比之下高bTMB患者只有7%的反应率。

• 在FUTURE-C-Plus (NCT04129996) II期研究中，将camrelizumab、famitinib和化疗联合使用，在晚期TNBC患者中取得了81.3%的ORR和13.6个月的中位PFS。

• 在NCT04303741 II期研究中，camrelizumab、阿帕替尼和eribulin三联疗法在经过大量前期治疗的晚期TNBC患者中显示出37.0%的ORR，中位PFS为8.1个月。

ICI与ADC的联合应用：

• ICI与ADC的结合使用在治疗TNBC方面展现出显著的潜力，尤其在提高治疗效果和患者生存期方面。

• Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 是一种新型ADC，通过结合抗TROP2抗体和拓扑异构酶I抑制剂，展现出在新辅助治疗中对TNBC的高缓解率。

• Sacituzumab govitecan (SG) 作为靶向TROP2的ADC，在早期TNBC的治疗中也显示出积极的效果。

• 在转移性TNBC的治疗中，SG的疗效在ASCENT研究中得到了验证，为二线治疗后进展的患者提供了新的治疗选择。

• 联合使用atezolizumab和SG在MORPHEUS-panBC研究中显示出高ORR和CBR，尤其是在PD-L1阳性的患者中。