上周直播中我们介绍了国自然中探索核心分子机制的4点思考逻辑:
4.基因A表达差异的原因是什么？
最后介绍调控RNA表达异常的原因时列了10几个角度，今天我们就来介绍其中一个——R Loop（DNA：RNA异源三聚体结构）：
1.首先我们看一下R loop是什么？
R-loop是指在某些基因转录形成mRNA分子时，新合成的RNA链与模板DNA链互补配对，形成的DNA:RNA杂合双链与非模板DNA链一起构成的特殊三链核酸结构。R-loop广泛存在于基因组中，并富集在转录活跃的基因上。在哺乳动物基因组上约有5%的区域会形成R-loop，多数集中在转录起始区域和转录终止区域。
2.接下来我们看R loop方向的国自然等项目：
SWI/SNF复合体抑制R-Loop诱导的DNA损伤及对耐药肿瘤靶向治疗的应用剪接因子SNRPA1通过调节R-loop稳态影响肺腺癌发展进程的机制研究PCNA/DHX9/R-loop轴增强奥沙利铂诱导胃癌免疫原性细胞死亡的分子机制研究PRPF31缺乏引起RPE中R-loop积累导致视网膜色素病变的机制研究ILF3通过调控端粒R-loop影响端粒维持和细胞衰老的功能和机制研究表观遗传修饰结构R-loop通过募集PRC2调控小鼠神经干细胞增殖分化的作用及机制研究RNase H1介导的R-loop清除在卵子成熟和母源-合子过渡过程中的生理功能及病理影响PI3K/AKT/mTOR信号通路介导DNA：RNA异源三聚体（R-LOOP）促进乳腺癌内分泌治疗耐药的分子机制研究异常染色质三维结构激活的长非编码RNA RP11-436D23.1通过R-loop调控线粒体稳态在NAFLD发生和发展中的作用与机制RNA m6A调控R-loop结构稳态作用机制研究R-loop介导的tRNA基因表达和蛋白质翻译的分子机制研究3.R loop哪些细胞和分子过程有关？
1）转录启动/终止过程和基因表达：R-loop在调控转录的启动和终止过程中起作用，影响RNA聚合酶的活性和转录效率。R-loop在调控基因表达中发挥作用，其在转录活跃的基因区域富集。2）DNA复制和细胞周期：R-loop的形成和释放与细胞周期的调控和DNA复制过程有关，特别是在S期（合成期），转录和复制共享相同的DNA模板链，导致R-loop的形成。3）转录-复制冲突（Transcription-replication conflicts, TRCs）：R-loop的形成与转录和复制机器在DNA模板上的冲突有关，这种冲突可能导致复制叉的停滞和基因组完整性的损害。4）DNA损伤修复和基因组稳定性：R-loop的形成可能导致DNA损伤，R-loop的异常积累可能导致基因组不稳定，与神经系统疾病和癌症等疾病的发生发展有关。
研究主要关注ARID1A在调控R-loop和激活抗肿瘤免疫中的作用，研究发现ARID1A缺失足以诱导抗肿瘤免疫表型，包括增加CD8+ T细胞浸润和细胞毒性活性。具体机制为ARID1A缺失导致R-loop增加和细胞浆单链DNA积累，从而导致干扰素通路相关基因上调，而RNASEH2B或TREX1过表达可阻止这一过程，且该抗肿瘤免疫反应依赖于STING依赖的I型IFN信号传导。
研究主要关注DHX9蛋白在炎症性肠病（IBD）中如何调节肠道干细胞（ISCs）的功能，研究发现DHX9蛋白水平在IBD患者中降低，且DHX9在肠道上皮的条件性敲除小鼠（Dhx9ΔIEC）对实验性结肠炎更敏感。具体机制为DHX9缺失导致异常R-loop积累，引发基因组不稳定性及cGAS-STING介导的炎症反应，这些因素共同损害ISC功能，促进IBD的发病。
研究主要关注RNA解旋酶D1PAS1在小鼠粗线期piRNA前体转录和成熟过程中的作用，研究发现D1PAS1对多个基因组位点的粗线期piRNA表达至关重要，并且其缺失导致R-loop在粗线期精原细胞中的积累，引发DNA损伤诱导的细胞凋亡，破坏piRNA生物合成，导致生精阻滞和雄性不育。具体机制为D1PAS1调节粗线期piRNA转录本的延伸和终止，随后与核出口组分形成复合体，确保粗线期piRNA前体从核转移到细胞质中进行处理成小非编码RNA。
研究主要关注剪接体因子突变在骨髓恶性肿瘤患者中如何影响PARP抑制剂（PARPi）的敏感性。研究发现SRSF2和U2AF1突变白血病对PARPi具有偏好性敏感性，但与同源重组修复能力无关。具体机制为:突变白血病细胞中R-loop积累引发PARP1响应，使细胞依赖于PARP1活性以维持生存。PARPi通过R-loop依赖方式诱导DNA损伤和细胞死亡，并且PARPi进一步增加异常R-loop水平，引发更高的转录-复制冲突和ATR激活。最终，通过ATR抑制可以增强PARPi诱导的DNA损伤和细胞死亡。
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