今天这篇文章，是中国药科大学的李子龙团队发表在10.7分的Redox Biol上的文章，这篇文章讲的是氧化还原敏感的赖氨酸甲基转移酶，通过表观调控，影响肝缺血再灌注损伤。对于这样的氧化应激，其实还是有点意思的，这篇文章的机制上，有一层叠一层，总觉得还是缺少了点什么。我们来看看他们的这篇文章吧：
他们研究的这个基因SUV39H1，是一种赖氨酸甲基转移酶。因为之前有研究表示SUV39H1缺失后，对于心肌I/R（缺血再灌注损伤）有保护作用，于是他们就试图把这个课题移植到肝脏的I/R过程中（移植研究，其实也是一种通过归纳法总结获得的结果，也算是科研过程中，常见的提出假设的过程，不清楚移植课题的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》），首先他们分析了SUV39H1在肝脏中的表达情况，结果发现在肝缺血再灌注损伤期间，SUV39H1表达激活。而在使用了ROS清除剂NAC（N乙酰半胱氨酸）后，SUV39H1的表达降低，也就是说SUV39H1会以氧化还原敏感方式激活：
在SUV39H1表达激活的过程中，他们发现SUV39H1启动子位置的组蛋白，会产生表观修饰，于是他们就筛选了，可能参与SUV39H1表达调控的组蛋白乙酰转移酶和组蛋白的赖氨酸甲基转移酶等表观调控蛋白。结果发现，在H/R（缺氧再氧合）过程中，只有精氨酸甲基转移酶CARM1反馈了SUV39H1的表达变化。于是，他们就将CARM1作为了一种SUV39H1的反式作用因子，来调控SUV39H1的表达：
接着，为了证明SUV39H1的功能，他们对小鼠进行了SUV39H1的全局敲除（这个其实就是柯霍氏法则的验证，通过移除该异常表达的SUV39H1，来明确其对于肝脏I/R后造成的影响，但这里进行全局敲除，其实还是有一定逻辑漏洞的，因为不是肝脏特异性的敲除，难免扩大命题的外延，产生额外的未知影响，不清楚柯霍氏法则和命题内涵以及外延的话，可以去看看《轻松的文献导读》和《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》），然后来分析肝脏在I/R损伤后，产生的影响。结果发现SUV39H1的缺失减轻肝缺血再灌注损伤：
那么SUV39H1作为一个赖氨酸甲基转移酶，他的下游靶基因又是什么呢？于是他们对野生型小鼠以及SUV39H1敲除小鼠，在肝脏I/R后进行了转录组学分析（下图的火山图，其实就是对差异基因表达的展示，以此显示各个差异基因的表达差异以及显著性，不清楚的话，可以回去看看《夏老师带你读文献》复习下）。结果发现，ALDH1A1在SUV39H1敲除后，上调最显著。ALDH1A1启动子上H3K9的三甲基化，随着H/R积累，而在敲除了SUV39H1后，H3K9的三甲基化被清除。于是他们认为ALDH1A1是一个SUV39H1的靶基因：
H/R诱导的细胞坏死和细胞凋亡（这两种都是最常见的细胞死亡方式，也是肝脏I/R损伤的原因之一，如果不熟悉细胞坏死性凋亡以及细胞凋亡的话，可以回去看看《信号通路是什么鬼？》系列复习下，因为接下去会提到相关基因），会因为SUV39H1的敲除而减弱，SUV39H1的敲除也会影响FasL（一种促凋亡分子）和 Bcl2（一种抗凋亡分子）的表达，但这些现象在ALDH1A1敲减后则会恢复。ALDH1A1通过将视黄醇转化为RA（视黄酸） 来激活RA通路，使用RA通路的抑制剂，则能消除SUV39H1的敲除对H/R诱导损伤的保护作用。于是他们认为，SUV39H1可以通过调节视黄醇代谢导致肝损伤：
而ALDH1A1作为SUV39H1反式调控的下游靶基因，ALDH1A1的过表达，也能保护小鼠免受肝缺血再灌注损伤。于是他们就更进一步相信存在着这样SUV39H1-ALDH1A1的调控机制了（实际上，这样简单的过表达来作为下游，并不能说明机制，由于ALDH1A1并不只有一个上游基因，而其功能又是多样的，所以命题的外延过大，就会造成演绎法过程中肯定后件的逻辑谬误，不清楚肯定后件以及命题外延的话，可以看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》、《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列）：
然后，他们就分析了SUV39H1的小分子抑制剂F5446作为药物，在肝脏I/R损伤过程中的临床应用潜力。结果发现使用F5446抑制SUV39H1，可以减轻肝缺血再灌注损伤：
而在人肝脏中，也存在着SUV39H1和ALDH1A1的表达负相关关系，也就是SUV39H1表达上调，ALDH1A1表达下调：
最后，就形成了这样的示意图。在肝脏中ALDH1A1会通过将视黄醇转化为RA，激活RA通路使得肝脏存活。而肝脏H/R后，产生的ROS通过CARM1，通过H3K4的的表观修饰反式激活了SUV39H1表达，而SUV39H1又通过对ALDH1A1的表观修饰，抑制了ALDH1A1的表达。导致了肝脏的I/R损伤：
总的来说，这篇文章想法是蛮好的。通过两层反式调控，分析了ROS-CARM1-SUV39H1-ALDH1A1这样一个轴。但是，实际上这篇文章的内核是缺失的，因为每个节点的命题外延过大，所以不可避免地会产生肯定后件的逻辑谬误（这里就是由于单纯的用敲减或者表达来解释启动子组蛋白甲基化后的影响，所以导致整个过程中并没有能够实际体现出甲基转移酶的功能，其实这个反式作用因子的验证，更关键的点，应该是在其组蛋白甲基化的上面，可以通过CRISPR进行去甲基化的操作，这样才会使得这篇文章更具有可信度，而不是仅仅停留在表达的负相关上，不清楚肯定后件逻辑谬误和命题外延的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》、《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列）。总的来说，这篇文章工作量还可以，但机制上确实还有比较大的坑需要填。好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话可以看看原文，祝你们心明眼亮。
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