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FDA丨2024年12月11日培训：IB中非临床研究的考虑

同写意 · 公众号 · · 2024-12-27 17:57

正文

2024年12月10日-12日FDA召开了临床研究者培训课程（Clinical Investigator Training Course (CITC)）。继上一期 CMC 的培训, 非临床内容培训主要描述《研究者手册》 (IB) 中提供的非临床信息,包括药理学、安全药理学、药理学/ADME、毒理学、一般毒理学、遗传毒理学、其他毒理学研究（包括生殖毒理学）并熟悉国际协调理事会(ICH)和/或FDA行业指南等参考资料。 （随附培训视频如下） 。

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非临床研究是药物开发的一个重要部分，目的是了解药物的作用机制、首次人体临床剂量的安全性、临床研究中可能观察到的潜在毒性，以及药物批准后的生存周期中可能出现的长期不良反应。

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药理学 需进行

（1）概念验证

• 作用机制

• 活性 (体外和/或体内)

（ 2）主要(预期)和次要(非预期)药效

（3）支持毒理学种属选择

（4） 数据类型和数量各不相同

• 产品类型 (例如，小分子vs.生物制剂)

• 适应症 (即，肿瘤学或非肿瘤学)

• 药物开发阶段

安全药理学

安全药理学主要评估对重要器官系统生理功能的潜在影响,包括1）心血管（体外和体内(通常非啮齿动物,Non-rodent;狗或猴子)），2）中枢神经系统 (通常是啮齿动物,Rodent) ，3）呼吸系统 (通常是啮齿动物) 。安全药理学还研究使用预期的临床给药途径，安全药理学指南主要参考ICH S7 行业指南。

药代动力学(PK)/ADME

PK指研究药物在体内的动力学参数，例如暴露、半衰期、清除率等。

药物代谢动力 (ADME) 学包括吸收 (系统暴露的过程) 、分布 (药物分布在器官/组织、疗效/毒性) 、代谢 (代谢途径、物种比较、人类特有的代谢产物) 和排泄 (药物的消除方式) 。

毒代动力学(Toxicokinetics)

毒代动力学 (Toxicokinetics) 是指在一般重复剂量毒理学研究中对ADME的研究 (剂量可能对动物有毒性) ，研究参数包括暴露中的剂量比例、暴露中的潜在饱和、暴露中的性别差异、重复给药后的累积效应及抗体药物（ADA）(生物制剂) 导致的暴露减少。

4.1一般毒理学 进行的目的是:确定拟议的临床研究是否合理安全、确定临床起始剂量并指导临床研究的剂量拓展、识别潜在的剂量限制毒性，以便为临床安全监测提供信息、评估临床试验中无法确定的潜在毒性。

• 给药途径和时间表与啮齿类动物和非啮齿类动物的临床研究相同。ICH M3R2指南中描述的与临床发展相关的非临床研究的持续时间：

1）在两种物种 (啮齿动物和非啮齿动物) 中使用2周，以支持最多2周的试验。

2）遵循临床试验时间表，研究持续时间在2周到6个月之间。

3）6个月(啮齿动物)和9个月(非齿动物)，以支持持续超过6个月的临床试验。

• 肿瘤学药物遵循ICH S9和ICH S9问答指南。

1）为期1个月，为支持两种物种(啮齿动物和非啮齿动物)的FIH试验。

2）为期3个月，用于支持一项旨在支持两种物种(齿动物和非啮齿动物)上市申请的注册试验。

对于生物制品，可能只有一项毒理学研究，也或者没有。FDA还列举了一般毒理学的例子，具体见PPT14-17页。

4.2遗传毒理学 用于研究药物是否致癌性或者致突变性。遗传毒理学研究是致癌性的替代品;以及帮助解决对人类风险的担忧。研究结果可以告知避孕的持续时间。小分子药物一般需要进行遗传毒理学研究。

体外：细菌基因突变的测试；在哺乳动物细胞中检测染色体损伤的测定。
体内：在啮齿动物物种中进行的检测，以检测造血细胞染色体损伤。

基因突变检测以支持单剂量临床研究。如果在临床研究中提出多剂量，则需要进行额外的染色体损伤研究。在2期之前完成标准的遗传毒理学研究。对于肿瘤药物，研究结果可与上市申请一并提交。

4.3生殖毒理学 考虑事项包括患者群体 (例如男性、有生育潜力的妇女、无生育潜力的女性) 等。研究涵盖生育、胚胎-胎儿、产前和产后时期（fertility, embryo-fetal, and pre- and post-natal periods ）的研究通常遵循M3(R2)、S5(R3)、S6(R1)。对于肿瘤学适应症，也请参阅ICH S9和指南《肿瘤药物:生殖毒性测试和标签建议指南》

原文培训如下（本视频培训PPT暂未在官网公布，仅供参考，后续公布前可能有修订）：

FDA丨2024年12月11日培训：IB中非临床研究的考虑

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