这篇文章介绍了南方医科大学南方医院博士关于肿瘤通过精胺与巨噬细胞产生Crosstalk以达成免疫抑制的研究。研究中通过筛选SMS（精胺合酶），再分析潜在机制关系的过程展示了科研的推理和逻辑。研究内容包括肿瘤中可能与免疫抑制关联的基因的筛选，SMS过表达对小鼠免疫抑制的影响，以及巨噬细胞在其中的作用等。
文章研究肿瘤如何通过精胺与巨噬细胞产生Crosstalk以达到免疫抑制的目的，涉及南方医科大学南方医院博士的相关研究。
研究通过筛选满足条件的基因，找到肿瘤中高表达的且与免疫抑制相关的基因SMS。通过异种移植实验和巨噬细胞孵育实验，探究SMS对免疫抑制的影响及其与巨噬细胞的关联。
研究发现SMS能促进巨噬细胞的M2极化，且这一过程是通过精胺实现的。此外，巨噬细胞M2极化会导致CD8+ T细胞功能障碍。清除巨噬细胞后，SMS过表达的肿瘤细胞不再影响CD8+ T细胞。
研究进一步探究了巨噬细胞M2极化的信号通路，发现PI3K-AKT-mTOR-S6K轴在此过程中起到关键作用。抑制这个轴可以阻止巨噬细胞的M2极化。
基于研究结果，提出了结合免疫检查点抑制剂和抗精胺多胺转运抑制剂的治疗方法，以提高治疗效果。研究表明，阻碍肿瘤细胞的精胺分泌释放可以缓解CD8+ T细胞功能障碍，提高抗PD-1抗体治疗效果。
今天这篇文章挺有意思，讲的是肿瘤通过精胺与巨噬细胞产生Crosstalk，从而达到免疫抑制的作用。这篇文章是南方医科大学南方医院博士，发表在13.7分的Cell Death Differ.上的。他们从筛选出SMS（精胺合酶），到最后分析出潜在机制关系的过程，其实就是一个完整的课题建立并推进的过程（
这个过程中，少不了提出假设和假设迭代来推进课题，这篇文章从筛选到SMS都是在最初的假设的前提下进行的，不清楚假设和假设迭代的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》和《信号通路是什么鬼？》系列
）。我们就一起来看看他们是怎么做的吧：
首先他们想要找到的是肿瘤中能与肿瘤的免疫抑制相关联的基因，于是他们通过三条前提进行了筛选：首先是肿瘤中高表达的，其次是与免疫抑制相关基因共表达的，最后就是与肿瘤的预后差密切相关的基因（
大家看到这样三个前提，其实都是肿瘤中可能产生免疫抑制的基因的充分条件，也就是满足这些条件有可能就是造成肿瘤免疫抑制的基因，从而缩小了可能的范围，不清楚充分条件的假言推理的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》
）。通过这三个条件，他们筛选到了肿瘤中高表达的一个基因，SMS，这个基因是参与精胺合成的。通过肿瘤细胞过表达SMS后，异种移植，发现SMS过表达，的确促进了小鼠的免疫抑制：
通过上述的实验，他们发现SMS的确能激活肿瘤微环境中的免疫抑制。那在肿瘤的SMS过表达后，是否是通过巨噬细胞产生了免疫抑制的影响呢？他们使用了过表达SMS的肿瘤TSN（肿瘤培养基上清），去孵育巨噬细胞，结果发现这样的TSN的确促进了巨噬细胞的M2极化（
这里的柯霍氏法则验证，通过使用TSN，明确了肿瘤细胞在过表达SMS后，是通过旁分泌影响了巨噬细胞的极化，这就为下一步研究提供了基础，不清楚柯霍氏法则的话，可以去看看《轻松的文献导读》和《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》
）：
那既然过表达SMS的肿瘤细胞通过旁分泌，刺激了巨噬细胞产生了M2极化。那么这个旁分泌的物质到底是什么呢？精胺是最直接的有SMS产生的化合物了，很可能过表达SMS的肿瘤细胞，就是通过精胺来刺激了巨噬细胞的M2极化（
这里就是假设迭代的过程，通过已知的信息，也就是SMS直接产物，提出了新的假设，假设SMS产生的精胺能影响巨噬细胞产生M2极化，这样就推进了原有的课题，不清楚假设迭代的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》、《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列
）。对于这个假设，他们又是怎么验证的呢？他们首先敲减了肿瘤细胞的SMS，然后在培养基中补充了精胺。另一方面他们过表达SMS，并且使用了多胺转运抑制剂，阻止精胺从肿瘤细胞中分泌出来。通过这样的互补实验，他们确定了过表达SMS的肿瘤细胞，就是通过产生的精胺，促进了巨噬细胞的M2极化：
那么巨噬细胞的M2极化，对于免疫抑制的影响又是什么呢？免疫微环境中，并不是只有巨噬细胞一类细胞，他们分析了巨噬细胞在受到了精胺刺激产生M2极化后，对于CD8+ T细胞的影响。结果发现，肿瘤细胞通过SMS→精胺刺激巨噬细胞产生的M2极化，会使得CD8+ T细胞产生功能障碍。为了明确巨噬细胞在这之间，参与了重要作用，他们通过药物清除了巨噬细胞。而清除巨噬细胞后，SMS过表达的肿瘤细胞，不再能影响CD8+ T细胞：
那么肿瘤细胞产生的精胺，是如何影响巨噬细胞的M2极化的呢？他们通过巨噬细胞二代测序的数据，进行信号通路的富集，结果发现PI3K-AKT-mTOR-S6K这个轴得到了富集（
这个其实就是一个PI3K-AKT信号通路以及mTOR信号通路，组成的正反馈途径，不熟悉这两个途径，或者不知道其中的正反馈途径的话，可以去看看《信号通路是什么鬼？》系列
）。而在SMS过表达肿瘤细胞的TSN中加入这两个信号通路的抑制剂，都能有效阻止巨噬细胞的M2极化：
那既然已经证明了肿瘤细胞SMS过表达→精胺→PI3K-AKT-mTOR-S6K→巨噬细胞M2极化→CD8+ T细胞功能障碍，于是他们又迭代了新的假设针对CD8+ T细胞的ICI（免疫检查点抑制剂）治疗再结合抑制精胺的多安转运抑制剂，是不是可以提高疗效呢（
这里的假设迭代，其实非常优秀，通过已知的信息，得出了一个新的假设，而这个假设又能应用到临床上，不清楚假设和假设迭代的话，可以看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》、《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列
）？结果显示，使用多胺转运抑制剂阻断精胺，可以增强HCC（肝细胞癌）的抗PD-1抗体治疗效果：
而肿瘤的SMS表达，与巨噬细胞的CD163（M2极化标志物）是存在共表达关系的，同时高表达SMS会表现出预后交叉点临床表现：
最后就形成了这样的示意图，肿瘤细胞中高表达SMS会产生大量的精胺，而精胺会刺激巨噬细胞PI3K-AKT-mTOR-S6K通路，导致其M2极化。M2极化的巨噬细胞，会导致CD8+ T细胞产生功能障碍。如果阻碍肿瘤细胞的精胺分泌释放，可以缓解CD8+ T细胞功能障碍，提高抗PD-1抗体治疗效果：
这篇文章做得算是不错的，虽然在机制部分，仅使用了一些抑制剂，还不能完全做到机制的深入和明确。但是单从这篇文章提出假设，和假设迭代的过程，也是非常有趣，通过一系列的假设迭代，得到了精胺代谢与微环境之间的关联性，这个是值得我们学习的。好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话可以看看原文，祝你们心明眼亮。
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