脊髓损伤（SCI）是一种破坏性疾病，由于各种病理过程导致感觉、运动和自主神经功能部分或完全丧失。SCI发生后，轴突和细胞损伤，以及出血和缺血性变化，导致血脊髓屏障破坏，随后中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞浸润。具体来说，巨噬细胞是最重要的免疫细胞之一，可以表现出不同的极化状态，包括促炎（M1）表型和抗炎（M2）表型。SCI后，巨噬细胞被迅速激活并极化至M1表型，表现出明显的神经毒性作用。因此，抑制巨噬细胞M1极化的有效治疗策略是治疗SCI的有前景的方法。研究人员发现，一些天然金属酶能够有效抑制巨噬细胞的M1极化。然而，这些天然金属酶的临床应用受到其稳定性差和成本高的严重限制。近年来，具有类酶活性的金属纳米材料引起了广泛关注。这些纳米材料主要利用金属离子的物理化学性质来模拟酶活性，从而实现对巨噬细胞的有效调节。然而，除了它们的物理化学性能之外，金属离子的生物学特性也是影响细胞过程的重要因素，这往往被忽视。
金属离子在各种生物过程中起着至关重要的作用，包括免疫调节和组织修复。它们可以显著影响免疫细胞内复杂的调节回路。其中一个关键因素是被称为金属调节蛋白的金属传感器家族，它们以高亲和力和特异性感知特定的金属离子，并随后对参与金属代谢和炎症反应调节的基因施加金属响应性控制。一些金属调节蛋白如Slc39a10可以通过下调与凋亡相关的基因表达，促进巨噬细胞在炎症刺激下的存活。因此，金属调节蛋白在许多生理过程中起着关键作用，利用金属离子调节这些金属调节蛋白的活性，可以直接或间接影响多种疾病过程。
基于此，苏州大学张克勤教授和程亮教授团队通过筛选与金属调节蛋白相关的多种生物活性金属离子，发现Zn2+和Mn2+能够有效抑制巨噬细胞M1极化。基于这些发现，团队开发了由Zn2+与Mn2+自组装形成的弱碱性锌锰基层状双金属氢氧化物（ZnMn-LDHs）来抑制M1型巨噬细胞。ZnMn-LDHs有效中和了酸性环境，促进了金属调节蛋白的表达，包括金属硫蛋白（MT）、超氧化物歧化酶1（SOD1）和超氧化物歧化酶2（SOD2），从而诱导强烈的M1型巨噬细胞抑制作用。丝素蛋白（SF）因其来源充足，且具有优异的生物相容性和可调的生物降解性，使其在生物医学领域具有广阔的应用前景。团队在前期研究工作的基础上（Matter，2024，7，620–639），将ZnMn-LDHs与SF结合，诱导SF形成β-sheet结构，构建ZnMn@SF可注射水凝胶用于SCI修复。体内SCI小鼠动物模型进一步揭示了ZnMn@SF水凝胶在治疗SCI中的优异抗炎效果，并显著促进了功能性恢复。该研究结果展现出金属离子调控的金属调节蛋白在抑制M1型巨噬细胞中的重要性，为SCI治疗提供了一种有前景的治疗策略。相关工作以“Amplification of Metalloregulatory Proteins in Macrophages by Bioactive ZnMn@SF Hydrogels for Spinal Cord Injury Repair”发表在《ACS Nano》上。
ZnMn@SF水凝胶扩增金属调节蛋白用于SCI修复的机制。ZnMn@SF水凝胶原位注射至SCI损伤部位，通过扩增金属调节蛋白，有效抑制巨噬细胞M1极化，减轻了炎症反应，并促进神经元生长。
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