COVID-19 由 SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）引起。COVID-19 的爆发已成为一场全球危机，截至2022年9月，确诊病例数量已经达到6.05亿，已经导致全球超过600万人死亡，给社会和经济带来严重破坏，到目前为止，对 COVID-19 的有效疗法需求依然很大。
应对 COVID-19 有两大干预策略，分别是疫苗和药物，疫苗接种是遏制疫情最有效的方法之一，但是病毒不断突变导致免疫逃逸，通过疫苗减缓病毒传播具有较大挑战。新冠药物开发方面也取得了显著的成效，bamlanivimab (LY-CoV555) 700mg（后被撤销）、安巴韦单抗/罗米司韦、bebtelovimab、Ronapreve等抗体疗法获得全球部分地区的紧急使用授权（EUA）或批准。Remdesivir、Molnupiravir、Paxlovid、阿兹夫定、Ensitrelvir 等超过 10 款小分子新冠治疗药物获得全球部分地区批准或授权（主要为EUA）。然而，时至今日，没有一款药物在新冠治疗上称得上“特效药”，更加高效的新冠治疗药物需求依然迫切。
中医药在 COVID-19 的治疗上显示出一定效果，而且天然产物也被广泛用于治疗呼吸道传染病和炎症性疾病，但是天然产物往往具有低生物利用度和不令人满意的安全性。尽管如此，在纳米技术快速发展的推动下，天然产物和纳米载体的结合已被证明可以提高递送效率和改善毒性，从而为一系列疾病的治疗提供新的治疗策略。令人遗憾的是，鲜有研究在动物模型中评估天然产物对 SARS-CoV-2 感染的抗炎作用和抗病毒活性。
雷公藤红素（Tripterin /TP）是一个具有多种生物活性的天然产物，来源于中药雷公藤的根皮，它是治疗类风湿病雷公藤片、雷公藤多苷片等制剂的有效成分之一。雷公藤红素、青蒿素、雷公藤甲素、辣椒素和姜黄素在 2007 年被 Cell 杂志列为现代药物的五种传统天然药用化合物。以往的研究表明，TP 具有抗炎和抗感染作用。更重要的是，Carlos A. Fuzo等报道的一项体外研究，TP 可以结合新型冠状病毒的主蛋白酶(Mpro)和受体结合结构域(RBD)，能够逆转基因表达特征，并抑制 SARS-CoV-2 感染细胞中的病毒复制。
然而，TP具有渗透性低、溶解性差、易脱靶和口服利用度低等缺点，这些因素限制了TP在临床的进一步使用。这个时候，很多人可能会自然想到通过脂质体的给药形式来应对上述挑战。自英国科学家 Bangham 在 20 世纪 60 年代发现脂质体，其独特的结构及性质很快被认识到作为药物传递系统的潜在研究价值和应用前景。脂质体是由一个或多个脂质双分子层组成，将亲水性化合物包埋在脂质体的水性核心，将亲脂性药物镶嵌于脂质疏水双层中。脂质体的结构类似于生物膜的囊泡，可直接进入细胞，也可吸附于靶细胞外层，能够被生物自身的分解酶代谢降解，不良反应少，具有良好的生物相容性、靶向性和控制药物释放的优点。1971 年 Ryman 等提出将脂质体用于药物载体，此后对其研究日益深入，经过几十年的探索，已取得许多理论上和技术上的突破，相继出现了多种上市或处于临床试验阶段的脂质体药物产品。脂质体结构、修饰与包封示意图（来源：参考5）
Wolfram 等人报道了包埋在脂质体双层中的 TP 在延长的时间内释放，这增加了药物的生物利用度并降低了给药频率。四川大学华西医学院团队初步研究也发现雷公藤红素脂质体(TP lipo)能抑制 LPS 诱导的肺部炎症。基于上述背景，研究人员制备了 TP lipo （雷公藤红素脂质体），TP lipo由摩尔比为6∶3∶1的 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine（DSPC）：胆固醇：distearoylphosphatidyletanolaminemethyl-PEG（DSPEmPEG2000）组成。雷公藤红素与总脂质的药脂比是1毫克/40毫克。TP lipo 和 Vehicle lipo 通过脂质膜水合挤压法制备。根据 HPLC 检测，TP lipo 的包封率 (EE%) 为 74.45 ± 5.36%。这项研究对严重 COVID-19 、TP lipo 治疗、抗炎作用、抗病毒作用和肺部免疫调节机制进行了相关研究。TP lipo 的体外和体内表征(来源:参考(6)☛ 研究结果揭示了 TP lipo 在不同小鼠模型中对 SARS-CoV-2 诱导的 ARDS 的抗炎和抗病毒作用。结果支持 TP lipo 对严重 COVID-19 的过度炎症具有强大的抗炎特性。体内和体外研究都表明 TP lipo 通过抑制活病毒的复制而表现出强大的抗病毒作用。☛ 通过总结实验结果，研究人员推断 TP lipo 可能作为一种调节NF-κB、p38 MAPK和STAT3通路的多靶点药物，用于 COVID-19 的治疗。☛ 实验结果揭示了新型冠状病毒感染的一种新的促炎机制和 TP lipo 治疗严重新冠肺炎感染的有益抗炎作用。
TP lipo降低肺中性粒细胞的促炎功能(来源:参考6)
总之，上述研究的分子、细胞和动物结果表明，TP lipo 可以显着抑制 SARS-CoV-2 复制并改善严重的 ARDS。在 SARS-CoV-2 诱导的 ARDS 小鼠模型中，采用 TP lipo 治疗的 scRNA-seq 分析进一步拓宽了对 COVID-19 免疫微环境变化和 TP lipo 抗炎免疫调节能力的认识。TP lipo 具备成为治疗重度 COVID-19 多靶点药物的潜力。
笔者期待能够对 TP lipo 进一步研究开发，让知识转化为抗疫的真正力量，造福人类。
参考：
1.公众号：药论-已批准上市的10款新冠 COVID-9 小分子药物简述2.Fuzo, C. A. et al. Celastrol: a lead compound that inhibits SARS-CoV-2 replication,the activity of viral and human cysteine proteases, and virus-induced IL-6 secretion.Drug Dev. Res. 83, 1623–1640 (2022).3.Wolfram, J. et al. Evaluation of anticancer activity of celastrol liposomes in prostate cancer cells. J. Microencapsul. 31, 501–507 (2014).4.王建娜,成日青,萨仁高娃,塔娜,李书迪,齐和日玛.脂质体作为药物载体的研究进展[J].中南药学,2019,17(09):1492-1498.
5.https://willnano.com/index.php?s=/newpage/id/174.html
6.https://doi.org/10.1038/s41392-022-01283-6
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