作者 l 吃瓜群众
编辑
l
Childlikecat
自去年12月份FDA批准美国首个基因治疗药物以来，不到半年时间，全球基因治疗药物研发领域取得长足的进展。去年全球首个获批的CAR-T药物tisagenlecleucel（Kymriah）获批第二个适应症；Ionis公司的Waylivra（治疗家族性乳糜微粒血症综合征）在FDA专家委员会中获得12比8的投票结果，尽管没有取得Kymriah一致同意的辉煌战绩。今年年初，Ionis和Alnylam公司基因治疗药物（Inotersen和Patisiran，针对遗传性甲状腺素运载蛋白（hATTR）淀粉样变）的NDA分别获得受理（1月8日和2月2日），均有望在今年下半年获得正式结果（预计日期分别是7月6日和8月11日）。
在优先审评方面，基因治疗药物也频频传来利好消息，bluebird公司的Lenti-D（治疗脑肾上腺脑白质营养不良）获得突破性疗法认定，Abeona公司的EB-101（治疗隐性营养不良型大疱性表皮松解症）获FDA再生医学先进疗法（RMAT）认定，MeiraGTx的A002（治疗全色盲）获得EMA优先药品（PRIME）资格。
下面，小编将为大家梳理2018年以来全球基因治疗领域的研究进展。由于篇幅原因，本文分为两部分，第一部分重点介绍已经或有望近期上市的基因治疗产品，第二部分介绍尚处在早期临床及部分临床前的研究工作。
再下一城
5月初，美国FDA批准tisagenlecleucel用于治疗患有复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的成年患者，其中包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高度B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤（FL）引起的DLBCL，这些患者经历过2种或更多的系统治疗。去年8月，tisagenlecleucel获批用于治疗25岁以下、患有B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的难治性或二次以上的复发患者。
FDA的批准是基于一项名为“JULIET”的2期临床研究。JULIET是一项开放标签、多中心的单臂试验，一共包括10个国家的27个研究中心，招募了160名复发或难治性DLBCL患者，总体缓解率（ORR）达到50％。
目前，Kite通过和复星医药合作，Yescarta在国内的IND申请已经获批；Juno也通过和药明康德的合作，进军中国市场；唯一的疑问是诺华什么时候进场。考虑到诺华在国内研发、临床及市场等方面的优势，tisagenlecleucel进入中国市场只是时间问题，而且可以独立完成。唯一的障碍是政策对诺华准入的限制。
四大天王
在小编看来，目前基因治疗领域综合实力最强的四家公司分别是Ionis、Alnylam、bluebird和Sangamo。当然，这个领域的进展十分迅速，目前的局面在将来有可能很快被打破。下面，小编带大家梳理这四家公司2018年以来临床研究方面的进展，BD方面的动态请参考2018年全球基因治疗领域进展（BD篇）。
5月12日，Ionis Pharmaceuticals及其子公司Akcea Therapeutics宣布，美国FDA代谢与内分泌产品咨询委员会以12比8的投票结果，支持批准Waylivra（volanesorsen）用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者。Waylivra基于Ionis专有的反义核酸技术，可以减少ApoC-III的产生。除了治疗FCS，该药物目前也在家族性部分性脂肪代谢障碍（FPL）中进行3期临床研究。此次该咨询委员会为了评估Waylivra治疗FCS的疗效，审查了来自两项3期临床试验APPROACH和COMPASS的数据，以及正在进行的APPROACH开放标签研究。APPROACH试验是目前所进行的最大规模的FCS研究。其结果显示，接受Waylivra治疗的FCS患者的甘油三酯水平显著降低，从基线的平均降低幅度为77％，胰腺炎风险也有所下降。该研究中最常见的不良事件是注射部位反应和血小板下降。
2月份，Ionis Pharmaceuticals和Biogen和公司在《The New England Journal of Medicine》（NEJM）上发表了3期临床研究CHERISH的结果，评估了SPINRAZA（nusinersen，通过改变SMN2前体mRNA的剪接以增加全长SMN蛋白生成）治疗晚发型脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的疗效和安全性。CHERISH是一项3期、多中心、随机、双盲、假手术对照研究，为期15个月，入组了126名有6个月以上症状发作的2～12岁非门诊患者，主要疗效终点是患者运动功能改善。最终的分析表明，用SPINRAZA治疗患者与对照组相比，患者的运动功能有高度统计学显著和临床意义的改善。
4月份，Alnylam Pharmaceuticals在美国神经病学学会的年会上发布了RNAi新疗法patisiran治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)的3期临床新结果。研究表明，patisiran能够改善患者的住院和死亡几率、记忆神经病变严重程度和生活质量。在名为APOLLO的随机、双盲、安慰剂对照的全球性临床3期试验中，总计225名hATTR患者以2：1的比例随机接受patisiran或安慰剂治疗。对患者住院和死亡事件的事后分析表明，接受patisiran治疗的患者在为期18个月的试验过程中因为所有原因住院或死亡的几率与安慰剂组相比减少了50%。值得一提的是，Ionis公司同样针对hATTR的基因治疗药物Inotersen的3期临床结果于去年公布。
除了hATTR，4月份Alnylam公司还公布了Givosiran的1期和2期开放标签扩展（OLE）研究的最新结果。Givosiran是一种靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的在研RNAi药物，用于治疗急性肝卟啉症（AHPs）。在随机、双盲、安慰剂对照的1期研究中，每月接受Givosiran治疗的患者尿亚氨基乙酰丙酸（ALA）降低80％以上，疾病生物标志物和平均年化卟啉症发作率降低75％以上。在OLE的2期研究中，接受延长Givosiran给药治疗的患者维持了较好的治疗效果，整个1期和OLE研究的总治疗时间达22个月。在1期研究中接受Givosiran治疗并在OLE研究中继续使用Givosiran的患者（N=12），所观察到的年化发作率（AAR）平均降低93％。
最近，一篇题为“她一生还欠的720次输血，被基因疗法一笔勾销”的文章刷爆了朋友圈。故事主人公旺达患的是地中海贫血，这项工作来自大名鼎鼎的bluebird公司开展的2期临床试验。包括旺达在内，一共有22名患者接受了这项基因疗法，并接受了1年多、乃至近4年的后续观察。研究人员们发现，经过治疗后，13名症状较轻的患者，有12名在随后的人生中彻底告别了定期输血；剩下9名病情较重的患者里，有6人的输血频率显著降低，更有3人同样告别了终身输血。这项工作发表在《新英格兰医学杂志》上，研究人员们还需要3期临床来验证这款新疗法的潜力。
5月24日，bluebird公司宣布美国FDA已授予其基因疗法Lenti-D突破性疗法认定，治疗脑肾上腺脑白质营养不良（cerebral adrenoleukodystrophy，CALD）。这款基因疗法将正常的ABCD1基因转入到了患者自身的干细胞内，协助产生具有正常功能的ALDP酶。这些酶能有效地降解超长链脂肪酸，抑制由CALD带来的神经退行症状。在一项2/3期临床试验中，17名17岁以下、且无法找到干细胞供体的患者接受了Lenti-D的治疗。研究表明15名患者（88%）在Lenti-D的治疗后依旧存活，且在2年之后依旧没有严重的功能性残疾，达到了该研究的主要临床终点。基于这些出色的结果，美国FDA决定授予Lenti-D突破性疗法认定。之前，它也曾获得美国FDA颁发的孤儿药资格。
同样是5月份，Sangamo Therapeutics和Bioverativ公司联合宣布，美国FDA接受了治疗镰状细胞病的候选基因疗法BIVV003的IND申请。这意味着Bioverativ公司可以开始临床1/2期试验来检验BIVV003在镰状细胞病患者中的安全性、耐受性和疗效。这一疗法的优势在于不依靠病毒载体对基因进行编辑，从而避免病毒载体可能带来的副作用。
优先审评
由于基因治疗针对的通常是无药可治的遗传病，因此，各国政府都鼓励这方面的药物研发工作，相应的各种优先审评政策也往往垂青这些项目。对于基因治疗药物，一般不会卡在审评环节。
1月30日，Abeona公司宣布，其用于隐性营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB）的基因校正的自体细胞产品EB-101获美国FDA再生医学先进疗法（RMAT）认定。这是基因疗法首次获得RMAT认定。Abeona公司的EB-101产品将COL7A1胶原蛋白基因插入到患者自身的皮肤细胞（角质形成细胞）中，用于治疗RDEB。EB-101已获得美国FDA突破性疗法认定、孤儿药资格、罕见儿童疾病标识以及欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药资格。1/2期临床试验中已经显示能够改善伤口愈合达2年以上。
3月3日，专注于基因治疗的公司MeiraGTx宣布，欧洲药品管理局（EMA）已授予其基因治疗候选产品A002优先药品（PRIME）资格，用于治疗因CNGB3基因突变而导致全色盲的患者（ACHM）。值得一提的是，该药物刚刚获得美国FDA颁发的罕见儿科疾病药物（Rare Pediatric Disease）资格，用于治疗ACHM，并从FDA和EMA获得孤儿药资格。
小结
在过去将近30年的研发历程中，基因治疗有过高峰和低谷，人类离一款成功的基因治疗药物总是若即若离。然而，量变引起质变，过去几十年的积累解决了基因治疗临床应用的一系列技术问题。小编在此大胆预测，在接下来的几年时间里，基因治疗药物将不断涌现，给原本一个个令医生束手无策的疾病带来希望。
欢迎加入小编团队成为小编一员
请加小编微信号：wuwenjun7237
如有技术解读、行业洞见愿意分享
欢迎投稿到小编邮箱：
[email protected]
