跳出获得性耐药机制，EGFR在非小细胞肺癌中研究新思路

2004年，Science和N Engl J Med连续发文报道表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸酶抑制剂（EGFR-TKI）在治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的作用，开创了非小细胞肺癌靶向治疗的时代。

第一代和第二代EGFR-TKIs相继应用于临床治疗，但是大部分患者治疗一段时间后会出现EGFR T790M突变而导致获得性耐药。而靶向EGFR T790M耐药突变的第三代EGFR-TKIs目前已进入临床研究。

在基础研究方面，EGFR-TKIs在EGFR T790M突变导致获得性耐药机制已有大量研究，搭上ncRNA 热点成为近期的普遍选择，但是如果不具备一定创新性，发到5分难度很大。

那么问题来了，在这一研究方向如何另辟蹊径，找到新的研究思路呢？ 探讨EGFR-TKIs在如何治疗EFGR非突变型非小细胞肺癌及其机制是一个不错的选择。

今天米粒儿跟大家分享一篇发表在Mol Cancer Ther（IF=5.579）的论文，看EGFR-TKIs在EFGR非突变型非小细胞肺癌的研究做到什么程度可以发5分。

题目：Sensitization of EGFR wild-type non-small cell lung cancer cells to EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitor erlotinib. （回复170525下载文献，一月有效）

主要内容

EGFR-TKI 在EGFR突变的非小细胞肺癌细胞中的治疗效果已有广泛研究，但是其在野生型EGFR肿瘤中的治疗作用微乎其微在临床应用也被限制。本文主要关注顺铂预处理对EGFR通路的影响。

我们建立顺铂预处理可以增强野生型EGFR细胞对埃罗替尼的敏感性，而在EGFR突变型细胞和EGFR通路抑制的细胞对埃罗替尼的敏感性降低。

敏感性改变依赖于EGFR上游激酶Src的激活。我们提出了一系列的marker以区分埃罗替尼敏感型和非敏感型肿瘤。这些marker对于埃罗替尼敏感型病人的选择有益。

思路

下边为大家解析一下这篇论文作者的大致思路，如上图所示。本文结果主要从五个方面论述:

第一部分主要论述顺铂预处理后，通过激活EGFR通路增强EGFR野生型细胞对TKIs的敏感性。在此基础上作者抛出问题1：EGFR是如何被激活的?

为了回答这个问题，作者首先验证EGFR配体和调节因子（PGE2和HGF）是否激活EGFR。实验结果为阴性，否定了这一观点。紧接着，作者验证EGFR的另一上游分子Src激酶，发现在Src激酶活性抑制后，EGFR磷酸化水平降低，野生型细胞对TKIs的敏感性也降低，从而得到了阳性结果。

从而给出了问题1 的答案：顺铂预处理通过影响Src激酶活性激活EGFR。在体外实验中作者主要发现顺铂增强EGFR野生型细胞对TKIs的敏感性，并解释其机制。

接下来，作者采用体内实验（PDX模型）验证体外实验的结果。发现在体内由于肿瘤的异质性导致顺铂预处理可以增强部分EGFR野生型肿瘤对TKIs的敏感性，即部分病人对顺铂预处理有响应。

基于这种现象，作者抛出第二个问题：在临床治疗中，如何区分对顺铂预处理有响应和无响应的病人呢？

为了回答这一问题，作者采用成分分析法，确认三个marker（IL-6，IFIT1和IFI27）可以用于鉴别病人对顺铂预处理的响应。

亮点

1.本文研究在EGFR在非小细胞肺癌研究中是一个“奇葩”式的存在，当大家都把焦点集中在“EGFR和突变型非细胞肺癌”时，本文作者选择“EGFR和野生型非细胞肺癌”这一主题，为TKIs在野生型非细胞肺癌治疗提供了一种可能的途径：即顺铂预处理。这是本文亮点之一。

2.本文在体内实验采用了PDX模型，即人源性肿瘤组织异种移植模型，这一模型是将取自病人的小块肿瘤组织植入实验小鼠体内，模拟其原来的生长环境，最大程度的保留肿瘤自身的特征。该模型具有较高的瘤内异质性和分子多样性，使得这一模型是目前最接近人体实际情况的模型。

本文中通过该模型研究发现，由于肿瘤异质性的原因，部分病人呈现阳性结果，部分病人呈现阴性结果。这是本文亮点之二。

3.在体内实验中，作者发现病人对顺铂预处理呈现不同的响应，那么如何区分不同响应的病人呢，本文选择了一系列的marker，并在体内验证了marker的表达情况。同时对这些maker进行了成分分析，进一步验证这些marker的可靠性，这是本文的亮点之三。