35 年前，当时年仅 25 岁的张毅独自一人前往美国，抵达塔拉哈西机场时，他身上仅有 1 美元。如今，他已是世界著名的生化学家，也是表观遗传学领域的科学家领袖之一。在 2023 年，张毅教授当选了美国国家医学院院士，这一殊荣不仅是对他在健康和医学领域内卓越成就的高度认可，也彰显了他矢志不渝的服务承诺和奉献精神。
在前不久召开的中国生物化学与分子生物学会 2024 年全国学术大会，张毅教授应邀发表了题为
「Alleviate aging-related phenotypes by reducing functionally defective HSCs」
的主题报告。丁香学术借此机会，与张毅教授就未来研究发展等话题进行了探讨交流。
丁香学术：
本次会议的主题是「变革中的生物化学」，请问您是如何理解这个主题的？此次报告您为大家分享了哪些新的研究发现？
张毅教授：
关于这次大会的主题「变革中的生物化学」，我认为不同背景和视角的人会赋予它不同的理解。生物化学，作为一门探索生命体化学反应奥秘的学科，其核心在于揭示生命活动的化学本质。传统的生物化学研究经典的代谢通路，比如三羧酸循环等，定义了酶催化的反应和产物。
然而，随着技术的进步，生物化学的研究边界不断拓宽，新发现更是如雨后春笋般不断出现。我认为，这一学科的进步主要体现在两个方面：一是通过现代技术来深化对既有问题的研究，使我们对传统生物化学的认识更加精细和深入；二是借助新的生物化学方法和遗传学手段来发现新的规律。尤其是在大数据时代，海量的数据资源为我们提供了更多新的机遇，帮助我们发现隐藏在复杂生命现象背后的新联系与新规律，从而更好地推进对生命现象的理解。
因此，「变革中的生物化学」不仅是传统知识的革新，更是跨学科融合与技术创新驱动下的全新探索之旅。
这次报告中，我主要分享了两个尚未发表的研究。
第
一个研究是关于年轻和老年小鼠造血干细胞（HSC）。
我们用单细胞转录组的技术发现，年轻小鼠的 HSC 在基因表达层面表现出高度的一致性，细胞之间的差异微乎其微。然而，老年小鼠的 HSC 则呈现出显著的细胞之间的差异性。这使我们能够将不同的细胞群体分成不同的亚群。在这些细胞中，有些主要表达年轻小鼠的基因特征，而有些则主要表达老年小鼠的特征。值得注意的是，即使在同一只老年小鼠体内，也存在年轻和老化细胞的共存现象。我们进一步研究了这些不同亚群的功能，发现老年小鼠的体内虽然仍保留了一些良好的功能，但由于老化细胞的存在，这些年轻细胞的功能受到了抑制。所以我们主张利用去除不工作的老化造血干细胞来达到「rejuvenation」的目的。
第二个研究是关于老年人易患白血病的原因。
我们发现，老年小鼠的 HSC 在生成髓系细胞和淋巴细胞时出现了明显的偏差。在年轻时，这两者的比例是相对平衡的，但随着年龄的增长，HSC 更多地倾向于生成髓系细胞，这导致免疫系统变得脆弱。我们经过深入研究发现，一些因子在老化过程中上调，并通过一个新的信号通路驱动细胞向髓系方向发展，最终影响了免疫功能。
丁香学术：
25 年前，您离开丹尼实验室时，曾留下一句听起来有趣又富有深意的话 —
「科学就像一盒巧克力，你吃得越多就越喜欢它。」
您能谈一谈这句话对您有什么特殊的意义吗？
张毅教授：
当时写这句话主要是受到电影「阿甘正传」中那句经典台词
「life was like a box of chocolates」
的启发，我觉得做科研的过程和这句话所表达的意境有着异曲同工之妙。
就像打开一盒巧克力，你永远不知道下一颗的味道是甜蜜还是苦涩，是浓郁还是清淡。但正是这种未知，激发了我们去品尝、去探索的渴望。同样，在科研的道路上，每一个实验、每一次尝试，都可能带来意想不到的惊喜和发现。在大多数情况下，我们并不是刻意地去寻找某个特定的答案或发现，而是在不断尝试与实验中，偶然间触及了科学的真谛。
因此，我说「科学就像一盒巧克力」，
意在表达科研过程的不可预测性和无限可能性。
它引导我们不断前行，去追寻那些隐藏在未知中的科学真理。而每一次的成功或失败，都将成为我们科研生涯中宝贵的财富和经历，而这也赋予了科研更多的魅力。
丁香学术：
您在 2023 年当选了美国国家医学院院士，当选理由中提到您「对 EZH2 抑制剂的原理探索研究工作促成 Epizyme 公司的成立，并最终开发出了一款口服、首创的 EZH2 抑制剂，于 2020 年获得 FDA 批准上市」。这对于基础研究向临床转化来说是个非常好的案例。您认为在这个过程中，哪些因素最为关键，能更好地推动成果转化呢？
张毅教授：
我认为「联想思维」起到了至关重要的作用，这能够帮助我们从已知的信息出发，通过联想和类比，产生新的思路并找到更多的解决方案。比如研究某种酶时，发现该酶在癌症中高表达，那么我
们就应该联想到，如果能够抑制这种酶的表达，是否会为癌症治疗带来新的思路。
这种「联想思维」能够帮助我们抓住潜在的机会，推动研究的深入和突破。
另外，团队的力量也是不可或缺的。因为任何个人都无法独自完成从基础科学到应用科学的全部工作，而团队中的每个人都具备不同的才华和视角，这些多样性的资源和能力能够更好地促进我们的想法转化为实际成果。团队合作的重要性在于分享，这意味着我们不能只关注自己的利益，而应该通过配合，共同推动项目的进展，因为成功后的价值是巨大的。
在我成立 Epizyme 公司并推动 EZH2 抑制剂的研发过程中，我深刻体会到了团队合作的重要性。公司成立初期，很多公司对我们的研究感兴趣，纷纷来找我们。为了更好地推动项目进展，我决定自己学习如何开展这个项目，并积极寻求资金支持和团队合作。幸运的是，我遇到了一位诺贝尔奖获得者 — H. Robert Horvitz 教授，作为我的合伙人，他在建立生物技术公司方面有着丰富的经验。他的加入使得我们获得资金变得更加容易，也为我们带来了更多的资源和机会。我非常感谢他的帮助和支持，如果没有他的加入，我可能连资金都筹集不到，更谈不上药物的研发。
所以，我认为在推动基础研究向临床应用的转化过程中，
我们需要具备联想思维、重视团队合作，并积极寻求外部支持和合作机会。
只有这样，我们才能更好地将科研成果转化为实际应用，为人类健康事业做出更大的贡献。
丁香学术：
张教授，您曾在一次访谈中提过，每 4-5 年，当您解决了一个领域的某个重大科学问题后，就会转向一个新的领域。在您的转型经历中，哪一次给您留下了最为深刻的记忆？能否请您分享一下那次转型的契机、所面临的挑战，以及您是如何克服这些挑战的？
张毅教授：
在我看来，科学家可以分为两大类别：一类是专注于对某一特定领域进行深度挖掘和细致研究；另一类则是不断寻找新的科学高地，勇于面对未知的挑战。我属于后者。长时间沉浸在某一研究领域，固然能带来深厚的积累，但也可能会陷入固定的思维模式。而来自其他领域的全新视角，往往能打破这些固有的思维的限制，为科研创新提供无限可能。
例如我在早期胚胎发育领域的研究经历。虽然我们在这个领域起步较晚，但正是这份「迟到」让我们有机会利用现代新技术从一个全新的角度审视问题，并最终发现了一种新的基因印迹调控机制。
这一发现对于研究 X 染色体的沉默机制非常重要，而在这个领域深耕多年的科学家们由于思维惯性的存在，反而未能及时捕捉到这一重要发现。
在面对全新的研究领域和复杂的研究对象时，我深知，科研之路从来不是一帆风顺的，但正是这些挑战和困难，才构成了科研的魅力和价值。
因此，每当遇到障碍时，我都会从失败中汲取教训，不断积累经验，坚信「失败乃成功之母」。
正是这份坚持和信念，让我能够不断克服挑战，继续前行。
