一、仿制药的立法争议
1888年,美国制药协会(APhA)发布了“国家药物手册”(National Formulary),用于保护品牌药。
1906年美国通过了《纯净食品和药物法案》,给予政府干涉药物生产和销售的权利。成立FDA。
1928年掀起了关于仿制药替代品牌药的争论,在连篇累牍的文章论战中,品牌药占了上风,最后认定仿制药替代品牌药是“欺诈行为”。
1938年,通过FDCA,美国正式有了新药管理法规。新药上市前,制药商要向FDA提供安全性试验证据并要得到FDA的认可才能上市。但是,没有涉及专利到期后仿制药的管理。(因为仿制药不属于“新药”)。
自美国独立到二战之前,美国的制药基本上被欧洲制药商垄断。在美国国内战争,第一次世界大战,第二次世界大战中,美国依靠“侵权”药物满足了战争用药需求。美国早期制定有《战时敌对国财产使用法案》。具体到制药工业,该法案允许美国企业在战时采用敌对国的专利生产药物。这是仿制药合法身份的雏形。二战结束后,很多人投入了仿制药行业,依靠仿制欧洲的专利药大赚其钱。由于这样的仿制药不属于新药,不在1938年FDCA的管理范围之内,故FDA采取了睁一只眼,闭一只眼的态度。那是一个真药,假药,仿制药鱼目混珠的时代。
为了规范制药市场,1951年的《Durham-Humphrey Amendment 》法案把药物分为:处方药,非处方药。APhA 通过了具有法律性质的替代方案:除非仿制药是市场唯一用药,否则,药物处方必须写明具体的品牌药和具体生产商的仿制药。这一方案限制了劣质仿制药入市,但也限制了高质量仿制药发展。
1951年之前的仿制药之争,主要是商业品牌之争。例如,默克的吗啡,施贵宝的吗啡,强普的吗啡等等。他们都不是吗啡的发明者,也没有专利保护。也没有哪个法规规定(只要符合美国药典即可),默克的吗啡该是什么样,施贵宝的吗啡该是什么样。
二战结束后,美国的制药工业和各个大学的药物研究有了飞跃式发展,逐步开发出了美国的新药并积累了自己的专利。自上世纪60年代开始,美国的新药开发数量和药物专利数量超过欧洲,一举成为世界制药的研发,生产,销售大国和强国。同时,美国的专利制度开始发挥作用,美国新药制造商逐步通过专利垄断获取利润。仿制药也逐步由仿制“品牌”转向仿制专利。真正意义上的专利药和仿制药之争由此开始。
美国议员Kefauver 在50年代竞选副总统失败后,即投身于反垄断事业。为赢得民意,他把对手设定为制药巨头。他不但力主仿制药替代专利药,还主张缩短专利保护时间(甚至提出过废除药物专利制度),逼迫专利药公开成本,降低药价。
Kefauver 利用担任国会反商业垄断委员会主席一职,频频举行有关药物价格和药物质量的国会听证,逼迫药物巨头频频到场作证。制药届的大佬对他是又恨又怕。
1962年的Thalidomide 事件引出了Kefauver-Harris修正案,第一次提出上市药物必须做到“安全,有效”。并且,对药物的研究,生产,上市等等做出了一系列科学规定(IND,NDA, Phase I, Phase II, Phase III), 史称“现代药物法规圣经”。在随后进行的对1938-1962年上市药物的“药效再评价”工程(DESI)中,第一次提出了简约新药申请(ANDA)的概念。即仿制药可以以“文献NDA”的形式引用原NDA的文献数据提交仿制药申请。但对于仿制药是否可以直接引用NDA的FDA申报数据,FDA的态度一直含糊不清。所以很多仿制药还必须重复动物实验和临床研究,以证实药物的“安全,有效”。这一时期,美国新药入市滞后,仿制药入市受阻,药物价格高涨。
1965年-1967年美国进行了社会安全体系(Social Security Act)改革,政府推出Medicare(老年医保)和Medicaid (低收入医保)计划,急需廉价药物入市。仿制药能不能降低用药成本?仿制药能不能替代原创药?仿制药如何替代原创药?这些都直接关系到美国的社会安全改革能不能成功,政府能不能负担的起Medicare 和Medicaid 。所以仿制药和专利药是那个年代政治家们喜欢热议的话题之一。
二、蓝皮书、绿皮书、橙皮书
现在我们经常使用FDA的“橙皮书”,但是橙皮书的来历极具戏剧性。FDA最早有一本公开的“蓝皮书”,用于记载有问题的仿制药替代药物,简称“the list of bioproblem drugs”,可以理解为“仿制药替代负面清单”。这无疑是专利药为仿制药入市制造障碍。纽约律师Haddad 竞选纽约布鲁克林区长失败,转身投入纽约州仿制药替代立法的工作(他以前就写文章抨击过四环素的价格垄断)。在时任纽约州长和国会议员Kefauver 的支持下,Haddad 开展了大规模的“仿制药用药调查”,并且向纽约州议会立下军令状:在短时间内拿出纽约州仿制药替代“绿皮书”。FDA的仿制药局长Martin Seife向Haddad透露:美国军方一直在采购仿制药,用以替代原创药,以降低军队用药费用。FDA从技术上为军方背书,制作了仿制药替代名单(FDA开展BE,BA的雏形)。Seife 将部分名单交给了Haddad。在纽约州的听证会上,Haddad 要FDA交出这份名单,FDA否认,说只有“蓝皮书”的负面清单,没有替代名单。Haddad亮出了证据,并指出存放这些名单的FDA 办公大楼的具体位置。在这种情况下,纽约州通过了Haddad小组提供的包含了800个药物的纽约“药物替代一览表”,这就是著名的纽约“绿皮书”。在国会听证时,FDA承认了纽约“绿皮书”的合法性。FDA的麻烦接踵而来,美国各个州开始制作自己的“绿皮书”,要求FDA鉴定,认可。于是,FDA向国会提出很快出版《上市药物治疗等效性评价》以统一全国的药物替代标准,这就是“橙皮书”由来。时任FDA局长肯尼迪在国会听证时说:“..........同意药物替代..........完全是政治决定.......”。
到了70年代末期,美国的专利药和仿制药之争达到了白热化。里根1982年当选总统后,推行去法规化(Deregulation),主张减少政府对商业的干预。从1965年到1983年,仿制药与专利药斗了18年,仿制药的处方占有率仅为19%。斗了18年,美国政府每年还是要为Medicare 和Medicaid向专利药商支付高额费用。国会,政府,民众都把怨气撒向了FDA。 专利药商和仿制药商更是把FDA法规说的一无是处。
在这样的背景下,1984年出台了《药物价格竞争和专利期补偿法案》,仿制药名正言顺的“瘦身”登场。由于有了前述“橙皮书”的数据支持,FDA很快就搞出了“简约新药申请”新的标准和办法。美国各州很快通过了各自的仿制药替代法规,为仿制药入市一路绿灯。新的仿制药制造企业纷纷在纽约的布鲁克林,新泽西州和康州安营扎寨。
1989年,美国发生了“仿制药丑闻”。这又一次将仿制药带入深渊。人们开始怀疑FDA制定的仿制药标准和规则。FDA为回应舆论的质疑,抽查了30个药物的2500个样本。结果质量合格率大于99%。为防止丑闻再现,1990年制定数据真实性(Data Integrity Policy )核查制度和相应的仿制药申请宣誓制度,仿制药申请回避制度等等。
总结一下,美国法规对于仿制药的定义大概经历了3个阶段,实质上是从“化学仿制”到“药理学仿制”的理念转变过程:
1.1962年之前,一直对仿制药没有明确的监管,以美国药典为准,符合美国药典,标签与内容一致,一般不构成“假药”罪。我们称之为“化学仿制”。
2.1962年-1984年,将仿制药与新药同窗管理,要求仿制药从研发,生产,到应用100%仿制专利药。
3.1984年仿制药立法改革(Hatch-Waxman Act)制定了仿制药入市的详细规则,强调以生物等效为依据的治疗替代,即“药理学仿制”管理。
三、仿制药的定义
能够替代治疗的仿制药可以替代原创药,那么什么样的仿制药是合格的替代药呢?以原创药为标的,该如何定义仿制药呢?
美国国家法规集的标准是:
申请药物与标的药物相比,应具有:
活性成分相同
药物剂型相同
药物作用强度相同
给要途径相同
治疗的病症相同
来自:21 CFR 314.92. ANDA 505(j)
美国FDA官方PPT图示如下: