近日，实体瘤CAR-T疗法公司Lyell Immunopharma公布了该公司ROR1-CAR-T疗法LYL797在三阴乳腺癌中的I期临床转化数据。
在该公司的陈述中，此次CAR-T临床验证了该公司T细胞重编程技术抗衰竭效果的初步可行性，但其中暴露出来的安全性风险不容小觑。22%的患者中出现肺炎相关的剂量限制毒性，最常见的严重程度为3级或更高。
不幸的是，一名患者在第41天出现5级呼吸衰竭后死亡，但尚不清楚死亡是否与研究治疗明确相关。
受此消息影响，该公司股价在26日收盘后跌去了36%。
此次出问题的LYL797依托于该公司的Gen-R技术平台，这是一种体外重编程技术，可修饰T细胞使其过表达蛋白质c-JUN，从而实现延缓衰竭并保持抗肿瘤功能。
c-JUN本身是活化蛋白-1（AP-1）转录复合物中的关键成员，具有高度的转录活性。它可以通过与DNA上的特定序列结合，调节下游基因的转录活性，在T细胞活化过程中，c-JUN蛋白的表达增加，有助于增强T细胞的增殖、分化和效应功能。
当然，该公司也并没有完全把砝码都放在LYL797上，而是在LYL797的基础上开发了下一代的ROR1 CAR-T疗法LYL119。(详见下图所示）
新一代CAR-T LYL119在c-JUN过表达的基础上还增添了多项技术，例如敲除NR4A3基因进一步减少T细胞凋亡和衰竭，采用Stim-R™技术来强化信号转导，采用该公司的Epi-R™技术生产具有持久干细胞特性的T细胞。
最后在本身的技术之外，还结合了来自哈佛大学Wyss研究所的T细胞增强支架技术来强化临床获益，这种技术提供了一种能够模拟人体淋巴系统的支架材料，这种支架材
料可以携带激活CAR-T需要的IL-2以及CAR-T上的CD3受体和CD28受体
，目前该公司已经完成了LYL119的IND提交。此次安全问题是否会影响FDA对IND申请的意见尚未可知。
目前，针对不同研究对象以及研究阶段（人/小鼠），Thermo Fisher提供不同的T细胞活化剂，详情扫码下载全流程报告：
实际上之前在DS-8201等乳腺癌药物的研究中，就会发现间质性肺病(ILD)这一不可忽视的副作用，大多数情况下DS-8201中ILD的副作用在较低的2级，但有时也会发生危险程度较高的5级事件，这对于临床的紧急处理也提出了重大的挑战。
而在LYL797中，虽然ROR1在正常的肺部细胞中几乎不表达，但是在一些肺癌中呈现出异常高表达，而考虑到乳腺癌的特殊位置，一些患者实际上已经出现了乳腺癌的肺转移情况，这也使得一些患者出现肺部受累的情况。
因此在出现患者因5级呼吸衰竭后死亡问题之后，Lyell也及时调整了临床，现在根据肺部受累情况(肺原发性、肺转移疾病或胸腔积液)将剂量递增分为两个队列。未累及肺部的患者未出现剂量限制性毒性。
现在所有患者都在接受糖皮质激素（地塞米松）作为预防性治疗，以减轻肺炎的风险。
而从两个不同队列来看，该公司对有肺部受累的患者正在接受75 x 10^6细胞剂量的评估，而对没有肺部受累的患者正在接受300 x 10^6细胞剂量的评估。
这意味着出现肺部受累的患者实际上的治疗窗口可能较为狭窄，在治疗前需要得到妥善评估是否出现肺转移情况，且目前还没有探索到最高剂量，未来开发肺部受累的ROR1阳性三阴乳腺癌患者的可能性进一步缩水。
总的来说，此次出现的临床问题值得让一部分乳腺癌CAR-T的开发引以为鉴，提早预见问题，完善临床预防措施可以避免更大的安全风险。
参考来源：
LYL119, a Preclinical ROR1-Targeted CAR T-Cell Product Incorporating Four Novel Reprogramming Technologies Designed to Enable Functional Cell Therapy for Solid Tumors Development of Tumor-restricted IL-12 With Antigen-dependent Expression and Localized IL-12 Activity
Preclinical Development of LYL119, a ROR1-Targeted CAR T-Cell Product Candidate Incorporating Four Novel T-Cell Reprogramming Technologies to Overcome Barriers to Effective Cell Therapy for Solid Tumors
