99%的乳腺癌发生在女性，男性仅占1%，名副其实的女性健康“第一杀手”，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新数据显示，2022年全球女性乳腺癌发病人数高达231万，且发病率仍在持续上升。面对这一严峻挑战，科研人员正在不断探索新的治疗策略。
PI3K/AKT/mTOR是乳腺癌治疗研究中的核心信号通路，而AKT作为其中承前启后的关键节点，在细胞生长、增殖和新血管生成中发挥关键作用。目前已有一款AKT选择性抑制剂卡匹色替（Capivasertib）获得美国FDA批准上市，在国内还处于临床Ⅲ期阶段，有望在2025年上市。
AKT抑制剂主要结合在激酶活性位点或激酶域和PH结构域的变构口袋上。这些位点在AKT家族几乎完全相同，难以区分AKT1、AKT2、AKT3。研究显示，AKT抑制剂的高血糖的副作用归因于AKT2被抑制，因此，迫切需要一种选择抑制AKT1而对AKT2影响较小的药物。
近日，加州大学旧金山分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Mutant-selective AKT inhibition through lysine targeting and neo-zinc chelation 的研究论文。
该研究通过结构设计，开发出了可逆的、选择性共价结合AKT1（E17K）突变的新型抑制剂，在细胞中实现持续的靶标结合，为乳腺癌提供了新的治疗策略。
蛋白激酶AKT也被称作蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，同时也是致癌基因。AKT位于PI3K-AKT-mTOR信号通路（PAM）的中心节点，前接磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），后启鼎鼎大名的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR激酶。PAM整合细胞外和细胞内信号，在细胞代谢、生长、增殖中发挥核心调控作用。正常细胞中AKT自身抑制，在癌症中因突变而发生信号上调，从而驱动细胞增殖，是药物开发的重要靶点。
AKT已发现三种亚型：AKT1、AKT2、AKT3，具有80%以上的同源性，仅在PH结构域和激酶结构域连接处存在较大差异，但是它们在体内分布和生理功能上并非完全相同。因此在药物开发过程中需要选择性靶向AKT不同亚型。
AKT抑制剂按照结合位点不同，可以分为PH结构域抑制剂、变构抑制剂和ATP竞争性抑制剂。例如卡匹色替（Capivasertib）属于ATP竞争性抑制剂，同时抑制AKT三种亚型，与Faslodex（氟维司群）联用，治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。
高血糖的副作用是广谱AKT抑制剂的剂量限制性毒性。高血糖及其它副作用导致Capivasertib剂量减少，可能导致对AKT1（E17K）的抑制不足。小鼠和人类基因组研究显示，高血糖副作用归因于对AKT2的抑制。
AKT1第17位的谷氨酸替换为赖氨酸，即AKT1（E17K），是其最常见的突变。在这项最新研究中，研究团队针对该突变，设计了水杨醛抑制剂化合物1-3。结果显示，化合物3在驻留时间和热稳定性方面对AKT1（E17K）选择性强于野生型AKT1和AKT2。在癌细胞模型中，化合物3可通过抑制AKT信号通路传导，降低癌细胞活力。水杨醛探针3-炔烃直接证明了在细胞中的共价结合。
