2024年香港中文大学于君团队合作在Cell，Gut等发表19篇文章

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口腔微生物组成员胃链球菌厌氧菌等细菌可加剧结直肠癌(CRC)的发展。 关于这些免疫调节细菌是否也影响抗肿瘤免疫检查点阻断治疗，知之甚少。

2024年5月15日，香港中文大学于君团队在 Nature Microbiology 在线发表题为“ Peptostreptococcus anaerobius mediates anti-PD1 therapy resistance and exacerbates colorectal cancer via myeloid-derived suppressor cells in mice ”的研究论文，该研究 表明 在结直肠癌小鼠模型中，给予厌氧消化链球菌（ Peptostreptococcus anaerobius ）可消除抗PD1治疗的效果。 厌氧消化链球菌 既诱导瘤内骨髓源性抑制细胞(MDSCs)，又刺激其免疫抑制活性，从而损害有效的T细胞反应。

在机制上， 厌氧消化链球菌 激活CRC细胞中整合素α2β1-NF -κB信号传导，诱导CXCL1分泌并募集CXCR2+ MDSCs进入肿瘤。该细菌还通过分泌lytC_22直接激活瘤内MDSCs的免疫抑制活性，lytC_22是一种与MDSCs上的Slamf4受体结合并促进ARG1和iNOS表达的蛋白。 最后，整合素α2β1或Slamf4受体的靶向治疗被发现是克服 厌氧消化链球菌 介导的结直肠癌抗PD1治疗耐药的有希望的策略。

另外， 2024年5月14日，香港中文大学于君团队在 Gut （IF=25）在线发表题为“ Targeting squalene epoxidase restores anti-PD-1 efficacy in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-induced hepatocellular carcinoma ”的研究论文， 该研究靶向角鲨烯环氧化酶在代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎诱导的肝细胞癌中恢复抗PD-1的功效。 与野生型小鼠相比，肝细胞特异性 Sqle tg小鼠的MASH-HCC.负荷显著增加，肿瘤浸润功能IFN-γ ⁺ 和颗粒酶B ⁺ CD8 ⁺ T细胞减少，而Arg-1 ⁺ 髓源性抑制细胞(MDSCs)富集。相反，肝细胞特异性敲除SQLE抑制肿瘤生长，细胞毒性CD8 ⁺ T细胞增加，Arg-1 ⁺ MDSCs减少，推断SQLE促进MASH-HCC的免疫抑制。 从机制上讲，SQLE驱动的胆固醇在肿瘤微环境中的积累是其对CD8 ⁺ T细胞和MDSCs影响的基础。SQLE及其代谢产物胆固醇通过诱导线粒体功能障碍损害CD8 ⁺ T细胞活性。体外去除胆固醇可消除SQLE过表达MASH-HCC细胞上清对CD8 ⁺ T细胞抑制和MDSC激活的作用，而补充胆固醇对CD8 ⁺ T细胞和经SQLE敲除上清处理的MDSCs具有截然不同的作用。基因消融或药物抑制剂特比萘芬靶向SQLE可挽救MASH-HCC模型中抗PD-1治疗的疗效。 因此，SQLE通过减弱CD8 ⁺ T细胞功能和增强免疫抑制MDSCs，诱导MASH-HCC的抗肿瘤反应受损。SQLE是促进抗PD-1免疫治疗MASH-HCC的一个有希望的靶点（ 点击阅读 ）。

2024年2月6日，西安交通大学吴岳、袁祖贻及香港中文大学于君共同通讯在 Cell Metabolism 在线发表题为“ Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1 levels in a microbiota-dependent manner ”的研究论文， 该研究表明他汀类药物通过以微生物群依赖性方式降低血胰高血糖素样肽-1水平来加重胰岛素抵抗。 为了研究肠道微生物群及其代谢物是否与他汀类药物相关的葡萄糖耐受不良有关，研究人员招募了30名阿托伐他汀组患者和10名对照患者，随访16周，发现阿托伐他汀组患者粪便中梭状芽孢杆菌丰度降低，血清和粪便胆汁酸谱发生改变。动物实验证实他汀类药物可诱导葡萄糖耐受不良，梭状芽胞杆菌移植和补充熊去氧胆酸(UDCA)可改善他汀类药物诱导的葡萄糖耐受不良。此外，口服UDCA在不影响降脂作用的情况下减轻了葡萄糖耐受不良。 该研究表明，他汀类药物诱导的高血糖效应归因于梭状芽孢杆菌胆汁酸轴，并为UDCA的辅助治疗提供了重要的见解，以降低他汀类药物治疗的不良风险（ 点击阅读 ）。

2024年1月30日，香港中文大学于君及沈祖尧（Joseph Jao-Yiu SUNG）共同通讯在 Cell 在线发表题为“ Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice ”的研究论文，该研究发现 咽峡炎链球菌 在小鼠胃中定植并诱导急性胃炎。 咽峡炎链球菌 感染在常规小鼠中自发诱导进行性慢性胃炎、壁细胞萎缩、粘液化生和发育不良，无菌小鼠也证实了这一发现。此外，在癌物诱导的胃肿瘤发生和YTN16 GC细胞异体移植中， 咽峡炎链球菌 加速了GC的进展。与此一致的是， 咽峡炎链球菌 破坏胃屏障功能，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。 在机制上，该研究发现了一种与胃上皮细胞上的膜联蛋白A2 (ANXA2)受体相互作用的 咽峡炎链球菌 表面蛋白TMPC。TMPC与ANXA2介导的 咽峡炎链球菌 的附着和定植以及诱导丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活的相互作用。敲除ANXA2消除了 咽峡炎链球菌 对MAPK的诱导。 因此，本研究揭示了 咽峡炎链球菌 是一种通过与胃上皮细胞在TMPC-ANXA2-MAPK轴上的直接相互作用促进胃肿瘤发生的病原体（ 点击阅读 ）。

2024年1月10日， 香港中文大学于君及 西安交通大学佘军军共同通讯在 Nature Communications 发表题为“ Defining the biogeographical map and potential bacterial translocation of microbiome in human ‘surface organs ’”的研究论文，该研究 旨在分析去世个体内的器官间和器官内的微生物组。 研究从7个表面器官（口腔、食道、胃、小肠、阑尾、大肠和皮肤；53个部位的1608份样本。n=33名受试者）并进行微生物组分析，包括 16S全长测序。各器官间微生物多样性差异很大，核心微生物种类共存于不同的个内器官中。 该研究破译了不同器官内部位的微生物变化，并确定了特征微生物、它们的功能特征以及每个部位特有的相互作用。该研究揭示了胃、小肠和大肠粘膜腔样本之间存在显着的微生物异质性。最后，该研究建立了消化道中微生物的器官间关系。 因此，该研究在器官间和器官内水平生成了人类细菌组成、多样性、相互作用、功能特征和细菌易位的目录（ 点击阅读 ）。