【4047】【大咖论道-2024 WCLC】 Dato-DXd 博采众长取得深度进展，ADC精准治疗未来可期

如今是ADC药物的崭新治疗年代，我们期待ADC在未来临床实践中发挥重要作用。随着临床研究的推进，我们希望能重新讨论ADC的作用。大家熟知，Dato-DXd对比多西他赛二线治疗转移性NSCLC取得了优异结果。多西他赛是经治晚期NSCLC的标准疗法，多年来研究者不断尝试了多种不同的药物及联合模式，以期能代替多西他赛，但遗憾的是它们都无法超越多西他赛。TROPION-Lung01研究的早期结果令人振奋，Dato-DXd是首个超越多西他赛的创新药物，在整体患者人群中，Dato-DXd取得了明显改善的积极无进展生存期（PFS）结果。同时我们从TROPION-Lung01研究中观察到，Dato-DXd在不同组织学类型中的疗效有较大差异。Dato-DXd在非鳞状NSCLC中的疗效优于总人群；而在鳞状NSCLC中，其疗效似乎不如多西他赛。因此，聚焦于非鳞状NSCLC，Dato-DXd的客观缓解率（ORR）、PFS获益显著，且显示出更低的毒性，OS有改善的趋势。Dato-DXd在伴有可靶向基因组改变（AGA）患者尤其是在EGFR突变NSCLC中的疗效更显著。我相信，Dato-DXd将来若获批，能为许多患者带来获益。

我们从TROPION-Lung01研究中发现，最重要的问题仍是患者筛选。在没有生物标志物筛选人群的情况下，真实获益人群的获益被无获益患者所抵消，因此总人群中生存曲线是分开的，但只是略微分开。因此，未来仍然需要筛选患者人群，我认为如果研究最初设计时就筛选了选择人群，这项研究会取得积极的结果。

所有的ADC药物都有特异的靶抗原。针对TROP2靶点，我们需要检测抗原的表达情况。由于TROP2并不是在所有肿瘤细胞表面都有表达，因此可能存在着异质性。TROPION-Lung01研究没有提前进行TROP2检测，TROP2表达阴性患者人群的数据有可能会影响总人群的OS。

Dato-DXd未来的重点仍是筛选患者人群。除了将患者分类为鳞状和非鳞状NSCLC，最重要的是应检测TROP2的表达，免疫组织化学（IHC）法可能并不是最好的检测方法，我们应寻找新型的方法检测 TROP2表达。

这是一项非常令人振奋的研究结果，对于ADC药物来说，若能识别出有效的生物标志物，将会带来更好的发展趋势，未来通过生物标志物的筛选，患者有望获得更好的OS。Marina Chiara Garassino教授团队采取了一种全新的方法基于TROP2在细胞膜表面的表达，更精准地量化TROP2膜比率，我们需要深入了解并期待这种新型方法的应用。QCS的基本含义是对肿瘤细胞进行TROP2免疫组织化学染色，使用数字化病理学观察每个肿瘤细胞并测量TROP2在细胞膜和细胞质中的表达，最终形成具体比率，并基于此将患者分为两类：生物标志物阳性（TROP2 QCS-NMR＋）和阴性（TROP2 QCS-NMR-）。结果证明，TROP2 QCS-NMR＋患者能从TROP2 ADC中取得优异疗效和获益。

我们需要在未来临床试验中验证这一结果，确保我们准确地描绘了这种复杂的生物标志物，未来用于临床实践可能有一定的挑战性，因为这需要每位病理科医生都清楚地了解如何染色、数字化以及基于人工智能读取数据。在21世纪，我们需要大胆思考，需要治愈更多的肺癌患者，尽管面临一些挑战，相信我们最终验证其价值，并将其用于临床实践，为患者带来新希望。

采用这种定量TROP2的全新方法是非常好的想法，而且研究证实，这种定量方法能很好地预测Dato-DXd的疗效。值得注意的是，Dato-DXd依赖肿瘤细胞内吞作用下特异性溶酶体的降解，这种方法可能不适用于所有的ADC药物，因为不同的ADC药物采用了不同的连接子，裂解能力等均有不同。但针对TROP2 ADC Dato-DXd而言，这是一项具有重要意义的研究结果。

我个人对此项研究结果非常感兴趣，研究采用细胞膜/细胞质比率定量TROP2表达。关于为何采用这种比率以及采用75%临界值的原因我们需要进一步深入理解。总体而言，这是一项开启Dato-DXd更好未来的临床研究结果，但需要开展前瞻性临床研究进一步证实结果，前瞻性临床研究中需要采用相应的临界值筛选人群，观察Dato-DXd在筛选人群中的反应和生存结果。正如Balazs Halmos教授所言，未来将此方法用于临床实践需要开展一些工作，但我认为这能够做到，可以利用现有新技术实现这一目标。

我们染色的肿瘤细胞实际是球体，目前临床上我们仍然受到二维成像的限制。当为细胞染色并将其成像和数字化时，可能会忽略“球体”本身顶部和底部的差异。当技术进一步发展时，我们可能需要三维成像技术，届时才能回答你的问题。

我认为QCS也是基于IHC法的升级检测方法，而QCS技术可能需要人工智能技术。对大多数医院来说，临床应用还有很长的路要走。另外，我认为肿瘤异质性可能是未来ADC治疗面临的挑战之一。期待我们未来能找到一种方法或技术以评估肿瘤的异质性，从而更好地预测ADC药物的应答。

在此次TROPION-Lung01研究结果中，我们进一步观察到，Dato-DXd在鳞状NSCLC患者中的疗效较低，而在非鳞状NSCLC中的疗效较高。同时结果显示，鳞状NSCLC患者TROP2 QCS-NMR阳性患者比例更低（44%），非鳞状NSCLC患者TROP2 QCS-NMR阳性患者比例更高，约占60%-70%。我相信这种新型方法更准确地测量了TROP2抗原的表达，同样的问题是未来需要更多的临床研究进一步验证这种定量方法。

研究中观察到不同组织学类型具有不同的生物标准物水平是有趣的现象。而通过此项研究，我们已有科学依据可以解释此现象，这种进展令人鼓舞。自此，我们可以在不同情况下扩展使用这种生物标志物或这种新方法，尤其是对于某患者人群有效但对整体患者人群疗效不显著的药物。研究者若希望将某药物前移至一线，或者围术期治疗领域，通过有效生物标志物筛选人群是至关重要的。我们能够展开探索，并在此过程中迈出了生物标志物领域关键的第一步，非常值得庆祝。

我对TROPION-Lung05研究数据非常感兴趣，今年ASCO大会上更新的结果显示，Dato-DXd在经治EGFR突变NSCLC患者中的ORR为50%，数值上高于任何亚组。不仅是TROP2 ADC，我们在HER3 ADC中也观察到了类似的现象。我认为，未来我们可能需要在EGFR突变患者中进一步探索此生物标志物的作用。

不同类型ADC药物可能有共同或独特的毒性。ADC药物使用中可能会发生ILD。临床医生需要熟悉并采用合适的方法进行筛查并尽早治疗。Dato-DXd更独特的不良事件似乎是黏膜炎，黏膜炎在一些患者中较轻微，在部分患者中可能更严重而导致停药或需要降低剂量，同时需要支持和护理治疗。临床医生需要重新学习独特不良事件的管理，以保证患者得到最佳的治疗，保证生活质量，最大限度地发挥药物疗效。Dato-DXd的其他毒性包括血液学毒性、脱发、干眼症，这些毒性较轻微且可控。

ADC药物实际上是抗体、连接子、细胞毒药物的组合。针对不同靶点（HER2、HER3、TROP2）的ADC，它们可能采用相同的载荷，因此我们不能将毒性差异仅归咎于载荷。若针对不同靶点的ADC采用了相同的技术平台，自由状态下连接子也有相似性。因此，我认为ADC药物的部分毒性也与抗体相关。另外，ADC在不同瘤种的毒性反应也有差别，肺癌中ILD的发生也可能与放疗、吸烟状态等相关，我们需要进行更多的探索。