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凡人皆有一死，细胞亦是如此。
作为生物体最基本的构成单位，每一秒都有无数细胞“死亡”，导致这些细胞死亡的最主要原因，即是细胞凋亡。所谓细胞凋亡，不同于被动发生的细胞坏死，而是由特定基因驱动的主动过程，可以看作是细胞的寿终正寝。
然而，当细胞发生基因突变而产生癌变时，就会异常地加速繁殖，而且也不会像正常细胞一样触发细胞凋亡。现存的大多数癌症靶向疗法，主要通过激活免疫系统的方式来杀死癌细胞，可其实如果能够诱导癌细胞重启凋亡，那么也有望高效地杀死癌细胞。
细胞凋亡这一概念，最早由Kerr等三位科学家在1972年首次提出，但直到1985年细胞凋亡途径中的重要蛋白Bcl-2蛋白家族被发现，这一研发思路才真正开始在产业中得到落地。
通过抑制关键蛋白，而重启癌细胞的主动凋亡，这一原理看似并不复杂，但却在产业落地过程中遭遇巨大的困难。如今四十年的时间过去了，无数药企入局研发，可除了艾伯维的维奈克拉（Venclexta），再无第二款细胞凋亡疗法获批。尽管维奈克拉在商业化方面大放异彩，但依然存在一定的安全性问题。
巨大的临床未满足需求下，亚盛医药的1类新药力胜克拉片（lisaftoclax，APG-2575片）上市申请于11月16日获得CDE受理，并被CDE纳入优先审评。极有可能成为中国首款，全球第二款细胞凋亡疗法。
细胞凋亡疗法即将迎来“关键一跃”，一个崭新的时代或许就要开启。
01
Bcl-2成药的三座大山
细胞凋亡是一种全新的解题思路，因此并没有任何的研发经验可以借鉴，药企只能摸着石头过河。既然是摸着石头过河，其中就必然伴随着失败，Bcl-2的研发之路，堪称一部药企失败血泪史。
Bcl-2的成药难点主要有三个：成药性与分子活性的兼顾、水溶性问题、靶点问题。这每一个问题背后，都花费了业界十年的时间去寻找答案。
首先，Bcl-2家族是通过形成二聚体的方式来实现功能，隶属于PPI结合（蛋白－蛋白结合），结合界面很大，通过20个氨基酸形成一个复杂的相互作用区域。如果想要通过小分子药物去阻断PPI结合，做出来的分子量肯定非常大，成药性很差，是很难落地药物临床研发的。
但如果分子量过小了，又极有可能遇到分子活性不够高的问题，进而造成细胞水平的脱靶问题。因此为了兼顾成药性与分子活性，药企只得一次又一次地进行尝试，在两者之间寻求平衡。
可这仅是困难的开始。当药企找到了合适的分子后，又会遇到水溶性问题的新问题。Bcl-2最好是每天给药，这就意味着分子必须具备很好的水溶性，才有做成口服的可能。在无数分子中筛选出水溶性好的分子，这就成为挡在Bcl-2靶点前面的第二座大山。
最后则是靶点问题。Bcl-2家族有Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w等多个靶点，到底应该靶向哪个靶点呢？最开始的时候，业界也曾尝试使用多靶点的分子，但经过不懈的努力证实，Bcl-xL，Bcl-w靶向剂会杀死成熟的血小板，因此只有靶向Bcl-2单个靶点的分子才是最合适血液瘤的。
一个又一个的困难，使得Bcl-2成药之路颇为坎坷。从最早的生物化学，到后来的结构生物学，药企经历了无数迭代，才最终筛选出兼顾成药性与分子活性、水溶性又好，又不会脱靶的有效分子。
亚盛医药的创始团队是最早一批关注Bcl-2靶点的科学团队，两位创始人王少萌、杨大俊早在20世纪90年代中期，就在乔治城大学Lombardi 癌症中心开始研究Bcl-2靶点。
2003年的时候，他们在美国成立了Ascenta Therapeutics 公司，正式着手进行Bcl-2靶点的产业落地。一年之后开始推进当时最有效的，也同时抑制三个Bcl-2家族蛋白(Bcl-2,Bcl-xL andcl-1)的口服小分子抑制剂AT-101进入美国临床试验。不过，受限于当时的技术，AT-101的后续研发还是走了许多弯路。
经历了AT-101试错以及长达二十年的沉淀，亚盛团队拥有了极强的研发竞争力，仅实验室的先导化合物和各种优化的小分子化合物就做了成千上万，关于Bcl-2的专利和文章更是绝对全球领先。在经过数千分子筛选后，亚盛医药最终在2013年选出了合适的新分子APG-2575，并在2018年将其推进至临床。另一方面，同样经历了两次失败的艾伯维，也在2016年成功孵化了维奈克拉。
无论是已经成药的艾伯维，还是已递交新药上市申请的亚盛医药，它们都是经历了一次又一次失败才摸到了胜利之门。
02
不完美的突破
作为一种全新的抗癌思路，细胞凋亡疗法可谓意义重大，它可以解决传统小分子药物的耐药性，有望成为BTK抑制剂后的重磅药物。
一项真实世界研究表明，伊布替尼治疗失败后，换用免疫化疗的客观缓解率（ORR）为25%，换用CD20单药的ORR为36%，换用Bcl-2抑制剂的ORR可高达76%。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将Bcl-2抑制剂推荐为BTK治疗失败的CLL/SLL患者的治疗首选。
维奈克拉是目前唯一一款上市的细胞凋亡疗法药物，一经上市即获得了投资者的热切关注，并且不负众望的成为营收超20亿美元的重磅药物。艾伯维2023年报显示，维奈克拉营收达22.88亿元，同比增长13.9%。
图：维奈克拉营收趋势一览，来源：锦缎研究院
然而，维奈克拉不俗的商业化表现背后，却是不可忽视的临床风险。尽管维奈克拉在临床设计时，已经选择保守的剂量递增方案进行给药：从低剂量逐步增加，第一周至第五周逐渐进行剂量爬坡，到达第五周后才能开始维持最大剂量。
但即使如此却依然会出现严重的肿瘤溶解综合征（TLS）。2022年的时候，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了关于维奈克拉会出现肿瘤溶解综合征（TLS）的风险警示：部分患者在使用最小剂量的滴定方案时，依然出现了TLS导致的死亡报告。
自2016年4月获批，至2021年10月，英国不良事件报告系统（黄卡系统）共收到28份与维奈克拉使用有关的TLS疑似药品不良反应报告，其中有7份为死亡报告。
无可否认，维奈克拉是一款成功的药物，它成功开启了细胞凋零疗法的大门，并且已经取得了商业化的成功。可受限于安全性问题，导致其注定不会成为一款完美的药物。
03
厚积薄发的“飞跃”
维奈克拉证明了细胞凋亡机制是成功，但同时安全性问题也不容忽视。Bcl-2抑制剂临床上的最大痛点，不在于疗效的提升，而在于安全性风险的降低。
亚盛已递交新药上市申请上市的APG-2575，正是一款安全性显著提升的Best in class产品。基于药代动力学方面半衰期较短的独特性，APG-2575能够更加快速的进行给药。在临床设计中，APG-2575没有选择维奈克拉的每周剂量递增方案，而是采取每日剂量梯度递增给药，4-6日达到目标剂量，用药方案更加灵活，患者应答速度也更快。
经过了1000多位病人的临床验证后，APG-2575相对看似更激进的剂量递增方案并没有发生严重的TLS反应，恰恰相反APG-2575出现TLS的概率非常低。在疗效与维奈克拉旗鼓相当的情况下，APG-2575在安全性方面有了极大的提升，有望渗透到更广泛的患者群体中，填补维奈克拉所不能满足的临床空白。
此外，APG-2575的价值并不仅仅在于对维奈克拉的单药替代，更为重要的是它在与其他药物联用时，展现出成为血液瘤基石药物的潜质，有望联用BTK抑制剂、利妥昔单抗、耐立克等明星药物，从而抢得更大的血液瘤市场。
APG-2575的多项临床进展入选即将于今年12月正式召开的2024美国血液学会（ASH）年会，其中包括 APG-2575单药或联合阿可替尼或利妥昔单抗治疗初治、复发/难治性或既往接受过维奈克拉（ven-treated）治疗的CLL/SLL的最新临床数据。
疗效数据显示，在87例接受APG-2575联合阿可替尼治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为96.6%，12个月和18个月的PFS率分别为89%和86%。
其中，有14例曾接受过维奈克拉治疗：其中9例在既往维奈克拉治疗中进展，3例在完成维奈克拉治疗后复发，2例因维奈克拉不耐受而停药，ORR为85.7%（12/14）。在既往接受过维奈克拉但未接受过BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为100%（8/8）；在既往接受过维奈克拉和BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为66.7%（4/6）；
此次研究数据表明，APG-2575联合阿可替尼对既往接受过维奈克拉治疗的患者有效，包括在维奈克拉治疗中进展的患者。这项随访时间较长的更新分析显示，在接受APG-2575单药治疗/联合治疗的初治或R/R CLL/SLL患者中未观察到药物相互作用或新的安全性问题。
APG-2575成为首个上市的国产BCL-2抑制剂，这将仅是亚盛医药迈出的一小步。随着与BTK联用效果的不断验证，其必然会逐渐提升至一线疗法，甚至拓展至AML，MDS、MM等更多适应症。伴随4项全球注册III期临床试验快速推进，APG-2575的价值将不仅限于国内，优秀的临床数据使其具备了角逐全球市场的竞争力。
一直以来，投资者都在探讨到底什么才算是真创新，其实这本就是一个“伪命题”。确实，从技术角度看，新靶点、新技术、新分子都算作创新，但这些只是创新的表象，成功是需要长时间积累与迭代的。
例如亚盛医药APG-2575的突破，正是三十年磨一剑的成果。
在最开始的研发中，亚盛医药并不知道Bcl-2靶点是能够成药的，而是经历了一系列的筛选与研究，几乎将Bcl-2家族的所有靶点都做了个遍，才最终确定了Bcl-2靶点的大方向。一开始做出来分子活性不好，选择性不好，口服利用率不好，这些都是家常便饭，每一次尝试都需要耗费大量的时间，进入临床研究之前亚盛就进行了整整十年的基础研究。
没有这长达十年的基础研究，也就不会有亚盛如今的硕果。APG-2575正是亚盛研发积累的集大成者，虽然其仅是2018年进入临床的新分子，但很快获得了快速的发展，并一路收获了如今的成绩。如果没有之前二十多年的积累，没有亚盛一直以来的坚持，APG-2575也是不可能成功的。
真正的创新不应脱离实际，而应该从临床出发。对于现阶段的中国创新药而言，直接去搞全新的靶点、全新的技术平台，都是难以最终落地的。真正的创新就是能够填补临床未满足需求的空白，这背后可能需要长达数十年的坚持。
很多时候，临床未满足需求并不仅是疗效方面，还可能是依从性，亦或是安全性。以Bcl-2靶点为例，最核心的临床未满足需求就在于维奈克拉可怖的副作用，APG-2575完美解决了这个问题，对于Bcl-2靶点和细胞凋亡疗法来说，都算是一次厚积薄发式的“飞跃”。（作者：林药师，来源：医曜，锦缎旗下医药产业研究品牌）
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