阿斯利康在欧洲呼吸学会上公布了IL-33抗体Tozorakimab的Ⅱ期临床RONTIER-4数据，针对伴慢性支气管炎的COPD患者。Tozorakimab在改善FEV方面未达到主要终点，但在具有中/重度COPD急性加重史的亚组人群中表现出一定效益，FEV提高了59ml，且降低了COPDCompEx风险36%。尽管在特应性皮炎和糖尿病肾病适应症上遭遇挫折，但阿斯利康继续探索其在COPD及其他适应症中的潜力。IL-33是热门靶点，几大制药巨头也有布局，但目前尚无IL-33靶向药获批准上市。此外，还介绍了其他公司如赛诺菲/再生元在IL-33靶点上的研发进展。
Tozorakimab在改善FEV的主要终点上未达成，但在特定亚组人群中观察到积极效果，包括FEV提高和中度COPD急性加重风险降低。阿斯利康对Tozorakimab在其他适应症中的潜力持乐观态度。
Tozorakimab在特应性皮炎和糖尿病肾病的开发中遭遇挫折，阿斯利康已放弃这两项适应症的进一步开发。
包括阿斯利康、赛诺菲、再生元等在内的几大制药巨头都在布局IL-33靶向药物的开发，但至今尚无药物获得批准上市。
如赛诺菲/再生元的IL-33单抗Itepekimab也处于III期临床阶段，针对特定亚组人群（具有吸烟史的COPD患者）显示出治疗潜力。
近日，阿斯利康在今年的欧洲呼吸学会上公布了其IL-33抗体Tozorakimab的Ⅱ期临床RONTIER-4数据
（伴慢性支气管炎的COPD患者）
。
在这类人群中，Tozorakimab未能达到试验的主要终点——对FEV（
用力呼气量
）的改善。
不过阿斯利康发现了从中获益的亚组
人群
—具有中/重度COPD急性加重史，Tozorakimab将这类亚组
人群
的FEV提高了59ml，此外，
Tozorakimab
还将COPDCompEx（
中重度恶化以及临床退出
）风险降低了36%。
阿斯利康表示，此次II期临床失败不会影响公司对
Tozorakimab
的后期开发计划。目前，阿斯利康对
中/
重
度
COPD
急性
加重
史
患者已开展了
Ⅲ期临床试验。
T
ozorakimab是阿斯利康收购MedImmune获得的一款靶向IL-33单抗，具有双重作用机制，可通过ST2和RAGE/EGFR两种不同通路抑制
IL-33
信号转导，
增强上皮细胞的迁移和修复。
COPD是其推进的最快适应症，
阿斯利康还在特应性皮炎、糖尿病肾病、哮喘等其他多项适应症中探索了其治疗潜力。
不过tozorakimab先前在特应性皮炎、糖尿病肾病两个适应症上遇到临床挫折。今年2月，阿斯利康宣布放弃了一项针对糖尿病肾病（
与Farxiga联用
）的临床试验，因为Ⅱb临床数据表现不佳。更早的一年前，该公司停止了
tozorakimab在
特应性皮炎中的开发。
在国内，Tozorakimab于今年2月被CDE纳入突破性治疗品种，适应症为：在为需要氧疗的病毒性肺部感染住院患者降低进展为创伤性机械通气（
IMV
）/体外膜肺氧合（
E
CMO
）和死亡风险。
IL-33也是自免的热门靶点之一，赛诺菲、礼来、辉瑞、葛兰素史克、罗氏等几
大制药巨头也都有所布局。目前，全球尚无IL-33靶向药获得批准上市。
IL-33是IL-1家族的最新成员，具有具有转录因子和细胞因子的双重功能。全长的IL-33蛋白充当核内基因调节剂，以ST2不依赖的方式诱导炎症。而成熟的IL-33从受损或坏死细胞释放后充当细胞因子，诱导ST2依赖的TH2相关效应。
在自身免疫性疾病中，
IL-33也
扮演着双面角色。IL-33/ST2可上调自免疾病中促炎细胞因子的释放，但在一些代谢性疾病（如I型糖尿病）中，IL-33又被认为是一种抗炎细胞因子。
IL-33/ST2L已被广泛研究，并参与了多种过敏性疾病的发病机制，以及各种癌症的进展、侵袭和转移
。
目前，针对IL-33靶向药的开发多为单抗类型。
除了阿斯利康之外，赛诺菲/再生元的IL-33单抗Itepekimab也处于III期临床阶段，最快的适应症也是COPD。
Itepekimab看起来也只是对COPD特定亚组群体显示治疗潜力。根据已公布的中/重度COPD患者的Ⅱa期试验结果显示：Itepekimab不能使所有人群的急性加重率显示出统计学意义的降低，但对具有
吸烟史的COPD患者
亚组人群分析显示，其能减少急性加重率并改善肺功能。
赛诺菲/再生元
已
针对该亚组人群开展了两项
Ⅲ期临床AERIFY1和 AERIFY2，已经完成患者入组，预计2025年下半年读出临床数据。
在COPD上，阿斯利康也是很早就有所布局，先前尝试通过IL-5R单抗Fasenra治疗COPD，但是两项大Ⅲ期临床GALATHE和TERRANOVA相继宣告失败，未能达到统计学意义上显著减少中/重度COPD患者病情恶化的主要终点。
阿斯利康/安进还有一款TSLP单抗tezepelumab（
Tezspire
）正被开发用于治疗
COPD
，今年5月，公布了治疗中/重度COPD患者的Ⅱa期临床数据。亚组分析（
血嗜酸性粒细胞计数≥150 cells/μL
）结果显示，与安慰剂相比，
tezepelumab将这类人群的
恶化发生率降低了37%。目前两家公司正在规划开展一项Ⅲ期临床试验。
参考出处：
https://endpts.com/astrazenecas-monoclonal-antibody-misses-primary-endpoint-in-mid-stage-trial-in-copd/
https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazenecas-il-33-drug-fails-improve-copd-breathing-phase-2-execs-not-worried
IL-33靶点研发进展
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