马利民教授：免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫研究中的热点，特别是最近几年，在这方面的研究以及在临床应用方面有了很大进展。目前研究对CTLA4(细胞毒淋巴细胞相关抗原-4)和PD-1/PD-L1两个免疫检查点通路有了比较深入的了解，并且研发出了多种针对上述通路的抑制剂，这种抑制剂即称为免疫检查点抑制剂。目前研究比较多的免疫检查点抑制剂为Ipilimumab单抗。
王小林教授：Ipilimumab是针对CTLA4的人源性单克隆抗体。2011年FDA批准Ipilimumab用于治疗不可切除的或转移性的恶性黑色素瘤，其是第一个获批上市的免疫检查点抑制剂。其后有多个PD1和针对PD-L1靶点的药物陆续上市，同时也应用于多个肿瘤领域，如肾癌、小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌等。Ipilimumab单抗在尿路上皮癌的治疗中已获得了预期效果，那么该药对治疗转移性前列腺癌有优势吗？它的临床试验结果能给我们什么启示呢？
马利民教授：Ipilimumab单抗能否改善mCRPC患者OS？早期研究发现，它能够使mCRPC患者获得PSA缓解，在某些病例中出现了客观缓解，因此当时对Ipilimumab单抗大家都寄予了厚望，然后在2014年对该药物进行了III期的临床试验，并发表在Lancet Oncology上。结果显示，对于在多西他赛化疗后出现进展的mCRPC患者，与安慰剂组相比，Ipilimumab单抗却没有带来显著生存优势。该研究还进一步进行了分层研究，结果发现，无内脏转移、无明显贫血以及无碱性磷酸酶升高等特征的患者可从Ipilimumab单抗治疗中获益。与安慰剂组相比，Ipilimumab单抗治疗组PFS较长、PSA缓解率较高，因此有必要进一步研究Ipilimumab单抗在前列腺癌中的作用。大家期盼Ipilimumab单抗用于未经化疗的mCRPC研究，它的结果能够带来希望。
王小林教授：2017年年初公布了另外一项临床试验结果，CA184095的III期临床试验数据。研究结果发现，Ipilimumab单抗对于未经化疗的mCRPC患者，与安慰剂相比，并没有OS优势，这与之前的CA184043研究结果一致。同时，该研究也否定了Ipilimumab单抗对于没有内脏转移的mCRPC患者有更大生存获益的假设。CA184095研究发现，无症状或症状轻微的mCRPC患者未能取得OS获益，但是和安慰剂组相比，Ipilimumab单抗治疗组PFS较长，中位时间为5.6个月和3.8个月，PSA缓解率23%对比8%，是适度提高的。
马利民教授：Ipilimumab单抗在mCRPC治疗中的副反应如何？CA184-095研究显示，Ipilimumab单抗组所有治疗相关不良事件的反应率为82%，安慰剂组为49%，其中最多见的就是腹泻(43%)以及皮疹、瘙痒、疲乏、恶心、食欲减退、呕吐及无力。40%的患者观察到了3-4级治疗相关不良反应，也明显高于晚期黑色素瘤治疗中的23%。不良反应>10%的3-4级治疗相关不良反应为腹泻，发生率15%。治疗组中，患者有9例(2%)死于治疗相关不良事件，而安慰剂组没有死亡病例。
Ipilimumab单抗组中有77%的患者出现了不同级别的免疫治疗相关不良反应，安慰剂组为29%，两组3-4级免疫相关不良反应的发生率分别为31%和2%。因为在治疗相关不良反应中，终止试验的发生率为29%和3%，主要为3-4级不良反应。Ipilimumab单抗治疗的受试者出现了更高的治疗相关不良事件、免疫相关不良事件和治疗相关的严重不良事件。对于Ipilimumab单抗在前列腺癌治疗中出现的一些严重不良反应，在意料之外。
王小林教授：转移性黑色素瘤治疗时，使用Ipilimumab单抗的剂量为3mg/kg。但是在043和095的临床试验设计当中，Ipilimumab单抗的使用剂量为10mg/kg，不良事件的发生率明显高于黑色素瘤。从这方面看，剂量对于不良反应的发生也有一定影响。虽然这个研究没有明确给出前列腺癌治疗的合适剂量，但是10mg/kg的剂量，尤其对于中位年龄70周岁、70%为65岁以上的老年mCRPC患者来说，这个剂量可能偏大，导致了更多的副反应，这也有可能进一步降低了生存获益的结局。
从之前的两个临床试验结果来看，Ipilimumab单抗在mCRPC治疗中没有达到预计的临床试验设计的结果，该药是不是真的对mCRPC无效？
马利民教授：Ipilimumab单抗治疗mCRPC到底有没有效，这两项III期临床研究的结果其实都没有达到预期主要的研究终点---OS的延长。该研究的中位OS估计值为21.7个月，晚期前列腺癌目前可用的标准治疗水平提高了，两组基线均超过了该值，反映出本研究五种获批的药物(包含sipuleucel-T)，均有生存获益。如今的安慰剂对照组试验，不大可能被患者和肿瘤医生所接受。最终被随机分配到Ipilimumab单抗组的67%的患者和随机分配到安慰剂组的79%的患者接受了后续治疗。
王小林教授：043研究中的亚组分析显示，部分患者有可能从Ipilimumab单抗中临床获益，但是我们知道，这两项III期临床研究亚组分析均存在缺陷。针对多西他赛耐药的临床研究043研究提示，Ipilimumab单抗对内脏转移患者有更好的OS获益，但是095研究未发现这项获益。事实上，095研究的亚组分析显示，Ipilimumab单抗中所有亚组均未能改善生存，是不是意味着免疫检查点抑制剂在晚期前列腺癌中的治疗就是失败的呢？或者说是不能获益的呢？毕竟多项研究结果显示，sipuleucel-T对前列腺癌患者的OS是能够获益的，虽然缺乏PFS的获益或者PSA的反应率。更重要的是什么? 最大的问题是不良反应的差异可能导致两组疗效悬殊。随机分配到Ipilimumab单抗组的患者，近1/3发生治疗相关不良事件而终止治疗。实际上，Ipilimumab单抗治疗组因疾病进展而终止治疗的比例低于50%，而安慰剂组则达到了78%。其中Ipilimumab单抗治疗组研究终止者中有1/3发生在最初的4个月，而安慰剂组的这个比例低于1/8。因此，即使临床有效，但早期停药大多数是因为不良事件有可能影响到主要的研究终点。既然此前没有很好的证据支持在晚期前列腺癌当中获益，免疫检查点抑制剂对mCRPC的治疗路在何方?
