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David Baker最新成果：从头设计抗体，生成式AI又突破了

医药魔方Pro · 公众号 · · 2024-03-26 21:00

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尽管抗体在现代医学中扮演着核心角色，但目前动物免疫或文库筛选方法等抗体发现方法耗时耗力，因此科学家们也在尝试将AI技术应用于抗体研发中。

近日，一篇发表在BioRxiv上的预印本论文显示，华盛顿大学David Baker实验室设计的 微调的射频扩散网络（fine-tuned RFdiffusion network）能够结合用户指定的表位，从头设计抗体可变重链（VHHs）。

VHHs虽然没有Y形抗体复杂，但仍然能够结合并中和抗原，同时更容易从遗传密码中组装。VHHs存在于鲨鱼和骆驼科成员（包括骆驼、大羊驼和羊驼）体内，赛诺菲子公司 Ablynx的两款上市药物Cablivi（卡普拉珠单抗）和Nanozora（ozoralizumab）就是以此为基础开发的。

在这篇论文中，研究人员首先微调了去年公开的开源RFdiffusion项目，建立了以抗体为重点的模型。通过训练，RFdiffusion能够设计出与输入框架结构紧密匹配的抗体结构。就像DALL-E等图像生成扩散AI网络能去除噪声来生成图像一样，RFdiffusion产生的蛋白质骨架最终可以排列并附着在提供的分子靶标上。

图1. 微调用于抗体设计的RFdiffusion

为了验证微调后的RFdiffusion的功能，研究人员使用ProteinMPNN来设计CDR环序列。结果显示，在四种病原体（RSV site III，Influenza HA，Covid RBD和TcdB）中，RFdiffusion设计的抗体与目标表位有不同的相互作用。

图2. RFdiffusion设计的VHHs的生化特性

鉴于RFdiffusion在产生针对不同表位的适度亲和力VHHs方面的成功，研究人员又通过冷冻电镜评估设计的准确性。结果显示，RFdiffusion设计的与流感血凝素结合的VHHs的冷冻电镜结构，在CDR环的配置和整体结合位方面几乎与设计模型相同。且冷冻电镜显示原子精度的VHHs设计，来对抗天然糖基化病毒糖蛋白。

图3. 从头设计的VHHs与流感血凝素结合的冷冻电镜结构

总之，该RFdiffusion方法能够“靶向目标抗原上的特定表位，比免疫动物或筛选随机文库更快、更便宜。” 未来， RFdiffusi on 和相关方法的抗体计算从头设计可能会彻底改变抗体的发现和开发。

论文的通讯作者、华盛顿大学蛋白质设计研究所所长David Baker教授表示：“近年来，深度学习已经彻底改变了蛋白质设计领域，我们相信现在是解决纯粹通过计算设计产生功能性抗体这一重要挑战的正确时机。”

注：文章配图来自BioRxiv

参考资料：

Nathaniel R. Bennett， et al. Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies. BioRxiv（2024）

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