【GeneThinkTank】免疫治疗——晚期结直肠癌治疗的最后一击

2016至2017年，肿瘤免疫治疗以其突出的表现两度被美国临床肿瘤学会(ASCO)评选为年度首要进展。传奇一样的CAR-T免疫疗法在血液肿瘤大放异彩，PD-1/PD-L1虽没能一鸣惊人，但自2014年上市以来，一直在刷屏，从未被超越。尤其最近，纵身一跃成了实体瘤界的扛把子。

2017年5月，FDA批准PD-1抗体Keytruda联合化疗用于晚期非鳞非小细胞肺癌的 一线治疗 ，临床数据公布在《 Lancet Oncology》上 ^[1] （PD-1联合放疗，使肺癌患者生存期翻倍）。

另一热点，FDA批准Keytruda成为 首款“广谱抗癌药” ，用于治疗“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。这是FDA批准的首例不依据肿瘤来源，而是依据 肿瘤基因学特征 进行区分的抗肿瘤疗法。自此，精准医疗迈出了里程碑式的一步！

注：dMMR（Mismatch Repair Deficient），错配修复基因缺失；pMMR（Mismatch Repair Proficient），错配修复基因正常。MSI（Microsatellite Instability），微卫星不稳定，MSI-H，高频微卫星不稳定性，多数MS位点出现序列异常。

更多详情见往期回顾： Lynch综合征的“幕后黑手”——MMR和MSI：小身板大能量。

今天，我们来刷新一下 PD-1抗体在晚期结直肠癌治疗中的临床进展！

2015年5月30日，发布在《NEJM》 ^[2] ，这是一项以肿瘤基因学特征筛选患者并评估抗PD-1疗效的II期临床试验，对晚期结直肠癌患者的免疫治疗有里程碑式的指导意义。

试验设计

该临床试验收集了41名前期治疗失败的晚期结直肠癌患者，分为3组，dMMR结直肠癌组（11例），pMMR结直肠癌组（21例），dMMR非结直肠癌组（9例），如图1. 主要研究终点为与免疫相关的客观反应率及20周的无进展生存率。

图1. 患者分组情况

临床结果

dMMR的结直肠癌患者，有效率是40%，20周的无进展生存率是78%；而pMMR的结直肠癌患者，有效率是0%，20周的无进展生存率是11%；dMMR的非结直肠癌患者，有效率是71%，20周的无进展生存率是67%。 按照RECIST标准评估的客观缓解率及疾病控制率分别为dMMR 组40%、90%，pMMR组0%、11%。

40%—PK—0% ，啥也不说了，说多了都是兴奋的泪呀！

具体结果见图2和图3。

图2. 患者PD-1抗体Keytruda治疗后的临床疗效 （滑动可见）

如图2所示，横坐标代表患者PD-1抗体Keytruda治疗后的天数，纵坐标代表肿瘤标志物水平（图A）和肿瘤大小（图B）；每一条线（图A）及每一根柱子（图B）各代表一个患者；红色线及柱子代表MMR正常的结直肠癌患者，蓝色线及柱子代表MMR缺失的结直肠癌患者，黑色线及柱子代表MMR缺失的非结直肠癌患者。

可见，三组患者分别进行PD-1抗体Keytruda治疗后，MMR缺失的结直肠癌患者及非结直肠癌患者，肿瘤标志物水平及肿瘤大小均下降，提示治疗效果很好；而MMR正常的结直肠癌患者肿瘤标志物和肿瘤大小均上升，是疾病恶化的标志。

图3. 结直肠癌患者PD-1抗体Keytruda治疗后的PFS及OS

如图3所示，dMMR的结直肠癌患者，无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未达到，pMMR的结直肠癌患者中位PFS为2.2个月，中位OS为5个月。可见PD-1抗体Keytruda可提高dMMR结直肠癌晚期患者的PFS及OS，相比pMMR的晚期结直肠癌患者，dMMR患者从PD-1抗体Keytruda免疫治疗中获益更显著。

基因组学分析

全外显子测序显示dMMR组肿瘤突变负荷（TMB）为1782，pMMR组为73，两组差异显著，有统计学意义。其中63%的突变被预测会导致氨基酸改变。基因组学分析结果提示， 检测MMR/MSI及TMB可能是结直肠癌患者(其他胃肠道肿瘤也可参考)使用PD-1抗体的一个较好的预测指标，且证实Keytruda在难治性、转移性结直肠癌dMMR患者的二线治疗中有明确疗效，是晚期结直肠癌治疗的重大进步 。

2017年6月8日，发布在《Science》 ^[3] ，FDA加速批准PD-1“广谱抗癌药”的支撑数据来源。

试验设计

为了验证PD-1抗体Keytruda治疗携带MSI-H/dMMR实体瘤患者的有效性和安全性，科学家在2013年9月到2016年9月共招募了dMMR的86例不同癌症病人来参加PD-1抗体的临床试验，其中近半为结直肠癌患者。所有患者至少接受过一次先前治疗，且招募前出现疾病进展。

临床结果

接受PD-1抗体Keytruda免疫治疗后，总体有效率为53%（46例），其中21%的患者（18例）完全缓解，33%的患者（28例）部分缓解，77%的患者（66例）疾病得到控制，包括完全缓解、部分缓解及病情稳定的患者，如图4和图5。

图4. 86例患者PD-1抗体Keytruda治疗后的临床疗效总结 （滑动可见）

图5. 86例dMMR患者包含12个癌种（A）及Keytruda治疗后的临床疗效（B） （滑动可见）

图解：A图每种颜色代表一个癌种，结直肠癌用红色标记，数量近半。B图每根柱子代表一个患者，PD-1抗体Keytruda治疗后，多数患者的肿瘤标志物水平及肿瘤大小均不同程度下降，提示治疗效果良好。

对客观反映良好的患者进行功能分析发现，这类患者中neoantigen特异性（neoantigen-specific）T细胞克隆在体内快速扩增，这类T细胞能够对在肿瘤上发现的突变neopeptides起作用。研究人员认为，这些数据证实了一个假说，即无论癌症的组织起源是什么，对于dMMR癌症患者来说，大量的突变neoantigen使得它们对PD-1免疫疗法更敏感。