水的灵动，山的沉稳

如今之中国，生物医药产业蓬勃发展，海归人才创业此起彼伏，新兴生物医药企业如雨后春笋。在这一波行业浪潮中，小编尤其欣赏坐落于苏州的两家公司：康宁杰瑞和信达。这两家企业凭借各自的特色和优势，稳步而快速的成长，成为行业内的榜样。诚然，世上没有十全十美的事物，自然也不会有十全十美的公司，但以小编看来，能有这样的成绩，值得称赞。

作为出身江苏的学生，小编记得2004年的经典高考作文话题，叫做“水的灵动，山的沉稳”。仔细想来，用这八个字贯穿本文，讲述康宁杰瑞和信达的发展与成就，还真有不一般的契合与别致。

康宁杰瑞：水的灵动，灵动给人以聪慧

人们说，智者乐水，因为水的灵动，灵动给人以聪慧。而康宁杰瑞，便是那一股灵动的水。

徐霆博士出身物理学专业，在TUFTS与哈佛医学院的博士后工作期间，专注于蛋白质结构的研究。后来徐博士先后担任Archemix、Sereno、Biogen公司的资深研究员，主要负责蛋白质药物的筛选、表达、纯化、分析等，参与过多个蛋白质工程药物的开发。

总裁的背景和经历，注定了康宁杰瑞（Alphamab）是一支富有创造力、富有开拓精神的团队。在这几年发展中，康宁杰瑞充分展示了它的独树一帜和别具匠心。

以技术为依托

虽然是以生物类似药开发和项目转让起步，但当站稳脚跟之后，康宁杰瑞便同时开始了它的创新之路。从康宁杰瑞的创新药产品线可以看出，它是一个以技术见长的公司：

这些产品的开发利用了公司自主或合作开发的多个技术平台。比如他们基于对Fc段之间氨基酸相互作用的研究，对Fc段进行改造，调整Fc段之间的电荷网络分布，使得抗体能够在表达后形成稳定的异二聚体或者同二聚体，在此基础上搭建了异二聚体平台和混合抗体平台。相应的双特异性抗体药物和混合抗体正处于早期研发中。

▲ 基于Fc段相互作用的研究调整Fc段之间的电荷网络分布，截图自康宁杰瑞的PCT专利

▲ 双特异性抗体平台                             ▲ 混合抗体平台

单域抗体的筛选，则是基于与东南大学合作建立的免疫来源的骆驼单域抗体噬菌体筛选平台。目前已经有2个单域抗体在研，虽起步较晚，但仍然颇有与他们的比利时同行隔空对唱的意思。

▲ 与东南大学合作建立的免疫来源的骆驼单域抗体噬菌体筛选平台

利用自身平台，与国内外顶尖学术机构合作

徐博士说，他想把苏州的康宁杰瑞打造成一个有弹性的开发的平台。在创新药开发上，康宁杰瑞的靶点选择不拘泥于特定的疾病领域，而是利用自身的多个研发平台与国内外的高校和研发机构建立广泛的合作。他们在开发长效促卵泡生成素的时候，与浙江大学的范衡宇教授合作研究了候选药物的机理；在开发KN035（抗PD-L1单域抗体）项目时，与上海交通大学周爱武教授合作解析了抗体分子与PD-L1分子相互作用的精细结构。另外，他们与东南大学成立校企共建技术中心，与上海药物所达成生物大分子药物战略合作，与Thermo公司合作建立技术平台，等等。扎根学术研究和成果转化，对于制药企业，是创新的源泉。

▲ 长效促卵泡生成素KN015的结构设计     ▲ KN035与PD-L1的相互作用

对精准医疗的准确把握

QuintilesIMS Institute的报告Global Oncology Trends 2017中叙述到，在过去的20年里，人们逐步地对癌症进行重新定义，即基于生物标志物、基因型等将癌症类型进一步细化。传统定义下的同一种癌症，因为基因突变型、代谢情况、进展情况、受治疗情况、患者的机体环境等因素的不同，在生物标志物表达水平、恶性水平、耐药水平等诸多性质上有很大差异。

于是，针对癌症的治疗选择同时也在不断丰富，这个丰富的过程既是由临床治疗对差异化药物的需求和政策对新药研发的鼓励所推动，也是人们逐步深入认识癌症的本质并针对性的进行药物开发的过程。

基于这样的一个趋势，人们便可以相信，提供数据采集和研究、辅助传统的药物研发过程，是精准医疗概念的一个现实的着陆点。康宁杰瑞在KN035项目上选择与思路迪公司合作，原因之一便是看中该公司在精准医疗上的经验和布局。思路迪公司致力于整合基因检测、数据分析和挖掘、精准药物研发，以期实现肿瘤的早期筛查、患者的人群分层、合理的用药建议以及精准的药物开发。

针对KN035的临床试验，思路迪的CEO龚兆龙博士说，思路迪基于对患者进行的PD-L1表达情况的筛查等工作，设计临床试验方案，确定可以入组的患者，以提高临床试验的针对性和准确性，降低风险，提高成功率。目前一期临床试验在美国开展得非常顺利。这对今后国内的癌症和其他适应症的临床试验树立了榜样。

合理定义现阶段的精准医疗概念，借助精准医疗指导药物研发，康宁杰瑞与思路迪的合作无论在形式上还是效果上，都是一个不小的成功。

可见，康宁杰瑞拥有扎实的技术积累、严谨的学术态度，以及敏锐的行业眼光，这些能帮助它拥有持续的创造力。有人说，下一个Genentech或Amgen会诞生在中国，小编觉得，康宁杰瑞是一个candidate。

信达：山的沉稳，沉稳给人以敦厚

人们说，仁者乐山，因为山的沉稳，沉稳给人以敦厚。而信达（Innovent）给我的印象之一，正是一份沉稳。

公司的创始人、董事长兼总裁俞德超博士，是一步一个脚印、从平凡走向不凡的成功典型。从浙江林学院经济林专业的学士，到南京林业大学植物生理专业的硕士，到中科院分子遗传专业的博士，再到加州大学旧金山分校的药物化学博士后，再到美国多家制药公司的研发高管，俞博士的奋斗历程踏实而励志。

2011年，信达生物诞生。短短5年，信达迅速成长成熟，成为业内标杆。仔细认识它，可以发现，惊艳的背后，是很多方面扎实而细致的工作。首先，它采取的是项目转让与研发相结合的发展策略，虽然缺乏源头创新，但确是较为实际；其次，信达的人才引进走的高端路线，或许会在发展过程中减少很多不必要的曲折。

信达的运营架构

截止目前，信达已基本完成了完整的药物研发链条的构建。公司的项目早期引进和开发、临床研发、生产、供应链管理及商务合作等各重要环节，均由富有经验丰富的人掌舵。其中，产品开发由Kent Iverson和Joanne Sun负责，新药研究、工艺开发及生产、质量控制、临床前研究、临床研发等阶段由刘晓林、刘军建、徐炜等几位副总裁分别管理，生产合规及审计、供应链管理这些支持性的工作由余彩玲副总裁负责，前礼来公司商务合作高级总监Blake Salisbury总管信达的商务合作，而公司整体运营则由周勤伟博士领导。这些高管在工业界历练多年，在公司整体运营或自己专长的技术环节有着深厚的积累。

信达的产品线

信达官网公开的产品线显示6个在研抗体类药物，5项已获批临床，其中3项已进入临床三期阶段：

从这6个在研项目即可看出信达的研发布局非常稳健：

首先，项目所涉及的靶点均为经过严格论证的经典靶点，众多的基础研究和临床试验已证明针对其开发药物的可行性；且这些靶点涉及的疾病在全球范围内患者众多，这意味着相应的药物整体拥有广泛的市场和较高的社会价值。目前，各靶点均已有多个抗体类药物上市，国内相应的申报也非常集中。信达从成熟靶点开始起步，不贸然做新的尝试，是理智的选择。

其次是仿制与创新相结合。6个在研项目中，IBI301、IBI303和IBI305分别为利妥昔单抗、阿达木单抗和贝伐珠单抗的生物类似药；IBI302、IBI306和IBI308为原创新药，其中IBI308为“国家重大新药创制”专项支持项目。

IBI301、IBI303和IBI305模仿的3款原研药分别是美罗华（利妥昔单抗，罗氏）、修美乐（阿达木单抗，艾伯维）和安维汀（贝伐珠单抗，罗氏）。由于专利到期和巨大的市场价值，它们成为全球各大小制药企业竞相仿制的对象。

Note:图中仅统计国内外至少已开始临床研究的生物类似药数目，临床前阶段、临床申报中和获批临床但未开始临床研究的不计

可以看到这3款原研药的在研生物类似药众多，且大部分已处于临床后期，可以预见不久将出现一波上市高潮；再加上同靶点的已上市药物和在研新药，将来的竞争将非常激烈。不过，尽管竞争激烈，对于这3款药物，目前国内依然有庞大的潜在市场。一方面，相应的适应症如类风湿性关节炎、非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌，在我国发病率很高，有很大的患者人群；另一方面，也是更重要的一方面，美罗华、修美乐和安维汀价格高昂且均不在医保范围内，巨大的支付压力降低了患者对它们的可及性，也使得其市场推广受到限制。如果国内能自主研发出效果相当甚至更好而价格却更低的同类药物，则可以进一步开拓市场，并通过推动药价的下降和医保范围的扩大最终惠及患者。如同当年康柏西普的上市逼迫诺华在专利未到期的情况下将雷珠单抗的单价从9800元下调至7200元一样，开发更为实惠的药物，整体降低同类药品的价格，让更多的患者得到高质量生物药的治疗，是利国利民的事情。

目前，信达这3个生物类似药的研发均已推进至临床三期。早期的体外生化数据和动物实验结果显示它们与各自的原研药在理化性质与药效上高度相似，前期临床试验证实安全性、药代数据等也与原研药高度相似。

IBI302、IBI306和IBI308则是新药。IBI306是以PCSK9为靶点的全人源单克隆抗体，用于高血脂的治疗；IBI308以PD-1为靶点，用于癌症的免疫治疗。信达拥有两者的全球知识产权。

而IBI302最能体现信达仿创结合的特点。它是以VEGF和补体系统蛋白为靶点的双特异性抗体融合蛋白，从设计上看，它一端融合了VEGFR1和VEGFR2的部分片段，另一端融合了补体受体1的3个片段，这是基于老年黄斑变性的发病机理。老年黄斑变性中血管新生的根源在于炎症，而VEGF的作用体现在后期，因此IBI302可以同时阻断补体系统和VEGF的作用，理论上能更好地控制病情。而康柏西普则是融合了VEGFR1和VEGFR2的部分片段。从设计上看，IBI302是在继承康柏西普的研发思路的基础上基于疾病机理做了创新。

    ▲ 康柏西普的结构设计                      ▲ IBI302的结构设计

另外，信达还有未公布靶点的几个临床前阶段的项目，包括IBI101、IBI307、IBI310等，均为抗肿瘤的抗体。在近期的第四届中国生物制药峰会上，信达的Andy介绍了他们筛选OX40（TNF受体超家族）激活型抗体的项目，希望得到的产品今后能与抗PD-1/ CTLA-4的抗体组合使用，以期提高抗肿瘤效果。

仿制与创新相结合，项目引进与自主研发相结合，对于医药行业转型期的中国药企来说，是一个稳妥的发展模式。

信达的产业化基地

信达拥有自己的产业化基地，整体按照CFDA、FDA和欧盟的GMP标准设计建造和运行。目前，该基地已有2条1000升的一次性细胞培养罐技术的生产线在运营中。据信达称，他们近期将逐步增加6条3000升的一次性细胞培养罐技术的生产线，未来根据需要可建立4条15000升的单抗生产线。完全建成后，基地不仅生产信达自身的产品，同时也可以作为公共服务平台面向国内外的其他制药企业。

拥有自身的产业化基地，扩大产能，兼顾自身生产和对外服务，一方面，实现了产品从研发到生产的完全自主，避免生产外包带来的风险；另一方面，可以通过外包服务赚取利润，实现公司早期盈利，并长期充实公司的现金流；还可以通过自身的规范与严格，树立榜样，带动国内产业水平的整体提升。这是一个朴实而稳重的考量。

康宁杰瑞：水的灵动，灵动中保持着一色的蔚蓝

蓝色是大海的象征，代表博大的胸怀与永不言弃的精神。这一点，体现在徐霆博士个人的言行中，也体现在康宁杰瑞的研发策略上。

做中国人用得起的药

徐博士说，与国外市场相比，中国的生物药市场规模太小，其原因是药物的可及性，而药物可及性不高归根结底还是支付能力的问题。如今国内外众多药企均在进行生物类似药的研发，康宁杰瑞也不例外。目前在研的加上已经转让和待转让的生物类似药，共有28个之多，在国内全行业中稳居第一。大量开发生物类似药，一方面是为了早期的生存，更重要的，是现实的需求。目前生物类似药研发扎堆，市场混乱，但混沌期终归会过去。如果能做好各环节的成本控制，最终真正降低价格，那生物类似药将缓解患者的支付压力，提升整体的治疗水平。

做中国人需要的药

当年徐博士首次萌生回国的想法，是因为有报道称中国的血友病患者因为种种原因无法用上早已在国外上市的重组凝血因子。当时他正在做凝血因子方面的研究，于是想回国为这些患者尽一份力。但由于诸多方面的不成熟，第一次的归国想法没有实现。如今，长效凝血因子项目已经在康宁杰瑞的研发管线之中。

另一个项目，KN015，是一款用于治疗不孕不育的长效重组促卵泡激素Fc融合蛋白，已进入临床阶段。开发该药物主要出于2个考虑：一是国内不孕不育发病率逐年升高，而市场上现有药物为短效药，注射频率较高，开发长效药物，有望减少注射频次，方便了患者，也使得企业拥有差异化的优势；二是国家开放二胎政策，意味着生育人口数包括高龄产妇的数量会可能会有一个明显的提升，因此辅助生殖市场会有一个快速的发展，开发这样一款治疗不孕不育的长效药物是顺势而为。

另外，还有中国人特有的一些疾病，需要更多的治疗选择。徐博士说，像肝炎、耐药性肺结核等国人中高发的疾病，由于国外病人较少，药企涉足不多，因此进口药无法满足国人的需求。这些疾病领域的治疗空白，急需本土企业发力填补。

想当初，徐博士为了创业四处奔波，碰壁多次，最终获得施慧达药业2位创始人2000万美元的天使轮融资。如今，康宁杰瑞已经拥有丰富的生物类似药和创新药的产品线，拥有专注于肿瘤免疫的子公司丁孚靶点，拥有专注于分子影像和代谢组学的子公司智核生物，还拥有吉林和江苏2个生产基地，并且有成熟的战略布局。这不禁让人感叹，成功的机会属于有信念、有准备并能够持之以恒的人。

信达：山的沉稳，沉稳中变换出不同的色彩

信达的企业发展整体上给人的印象是快速且稳妥，稳妥的基调上不乏惊艳的时刻。从5年前的企业初创到如今拥有丰富而强劲的产品线，信达体现了其商业运作上非凡的一面。首先是企业利用了全球资本支持自身发展。相比于国内其他许多初创生物制药企业，信达的投资人包括许多国外顶尖投资公司：

如今的创业投资中，风险投资者深度参与企业的战略决策和日常运营。引入国际化的战略投资者，除了是一个通过个人影响力扩大融资渠道的过程之外，更重要的它的意义，即可以使公司的决策层拥有国际视野，能够帮助公司在更高的平台上和更广阔的市场中定位自己并制定发展战略。不管个例的结果如何，这或许是国内新兴项目和企业在融资方面的一个参照。其次是与国内外企业广泛合作，构建完整的药物研发价值链。以双特异性抗体为例，这3年来，信达先后与礼来、岸迈、Adimab和韩美签署协议，合作开发双特异性抗体药物。

2015年10月12日，信达与礼来达成协议，共同开发3个用于肿瘤免疫治疗的双特异性抗体，信达和礼来分别主导中国市场和国外市场的开发、生产和销售。这3个抗体的研发均基于信达的抗PD-1单抗，为此，礼来支付里程碑付款，若产品在国外成功商业化，礼来将支付额外的销售提成和其他付款。

2016年6月6日，信达与岸迈生物达成协议，信达获得岸迈FIT-Ig平台在中国市场的使用权，用于双特异性抗体药物的开发，并持有产品对中国以外市场的转让权益，而岸迈则获得预付款和里程碑付款，并可以获得产品上市后的销售提成和产品销售权益转让净收益的一定份额。

2016年6月7日，信达宣布与Adimab公司就开发双特异性抗体扩大战略合作伙伴关系。在未来3年内，信达将委托Adimab公司利用其技术平台生产筛选出的双特异性抗体产品，信达保留这些产品的全球商业化权利。

2017年3月30日，信达与韩美制药达成协议，利用双方的技术优势共同开发一款用于肿瘤免疫治疗的双特异性抗体，其中韩美主导中国以外的开发、注册和商业化，信达负责全球生产和中国的开发、注册及商业化。双方分担研发费用，未来共享产品收入。

信达在产品的研发、生产、商业化等各个环节开展合作，这些商业模式上的举措，在帮助信达完善自身技术和积累合作经验的同时，也能提高产品研发的效率，体现了信达稳扎稳打中的开放创新。

水的灵动，山的沉稳

当然，如本文之初所说，世上并无十全十美的公司。以全球资本为支撑、依靠接力棒式的项目研发迅速发展和扩大的信达，一方面，可能难免会在资本运作上出现不顺畅的时候；另一方面，创新潜力会受到质疑。而以技术见长、以研发为核心的康宁杰瑞，在商业合作的细节上，或许还欠缺经验或者智慧。然而这些都不是无法解决的问题，只要用心面对，前期良好的发展给予的时间能够让它们自我调整，更加完善。

中国的国画，山与水是重要的主题。智者乐水，乐其永恒之外的灵动；仁者乐山，乐其变换之内的沉稳。愿康宁杰瑞，持之以恒的信念辅以精巧的技术，如太湖水之灵动；愿信达，坚实端庄的脚步伴以悠扬的思绪，似虎丘山之沉稳。愿两者飞的更高，走得更远，在中国生物医药越发宏大的画卷上再添一处别致山水。

参考

[1] Development and characterization of a novellong-acting recombinant follicle stimulating hormone agonist by fusing Fc to anFSH-β subunit.

[2] Structural basis of a novel PD-L1nanobody for immune checkpoint blockade.

[3] IBI302, a promising candidate forAMD treatment, targeting both the VEGF and complement system with high bindingaffinity in vitro and effective targeting of the ocular tissue in healthyrhesus monkeys.

[4] IMS报告Global Oncology Trends 2017

[5] 药渡、蜀数数据、药物临床试验登记与信息公示平台等数据库

[6] 康宁杰瑞、信达、艾伯维等企业官网

[7] 欧洲专利局官网

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