来自：安徽省食品药品审评认证中心
药品生产过程控制与风险管理（上）
药品生产过程控制与风险管理（中）
案例分析（工艺规程）
4.1.2 制湿颗粒：取上述每份药粉，分次投入到高效湿法混合制粒机中，按《湿法制粒机标准操作规程》要求进行操作，加50-60%乙醇8kg，开启搅拌器，制软材。然后开启切刀1分钟，制成大小均匀的颗粒。
4.1.3干燥：将湿颗粒转入沸腾干燥床中，干燥温度控制在60℃，干燥完毕，将干颗粒放入干燥洁净的周转桶中，称重。
操作方法-----文件化
在设计操作方法时必须有操作者参与
操作方法应该
清晰
准确
易于使用
验证状态的维护
一、什么是验证状态
人，在经过确认的厂房、设施条件下，利用经过验证的生产工艺、操作规程，在经过确认的设备上，将合格的原辅料转化成合格的中间产品，持续地、始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
在保证药品的质量稳定、安全、有效的同时，要保证“厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法”等能够保持“持续稳定”。
二、如何保持验证的状态
1、定期质量回顾
2、定期自检
3、定期的风险识别与风险管理
4、验证回顾与再验证
5、偏差处理
6、CAPA
7、变更控制
1、定期质量回顾
通过对产品质量的诸多影响因素，如原辅料、生产工艺、厂房、设施、设备、环境、中间控制参数、成品检验结果、稳定性数据等的定期回顾，形成书面报告，以确定生产过程的稳定性、控制手段的有效性、验证状态的持续性，及时发现可能存在的问题，制定整改措施，持续提高产品质量、改进管理、并发现成本降低的机会。
回顾内容
1、所有生产批次的产品（关键质量参数）。
2、原辅料、包装材料（关键质量参数、供应商审计、质量趋势）。
3、关键的中间控制、原辅料、产成品的检验结果（OOS、不良趋势原因分析、纠偏措施有效性）。
4、所有不符合质量标准的批次（原辅料、包材、产成品)调查回顾。
5、偏差、OOS、不良趋势的原因调查与纠正预防措施的有效性回顾。
6、主要变更，尤其是工艺或分析方法变更对产品质量或验证状态的影响。
7、稳定性试验数据的OOT及异常情况处理措施，任何原辅料、工艺的改变对稳定性的影响。
8、返工批次/不合格批次/产品投诉/召回/退货：分析原因、趋势。
9、与产品工艺和设备相关的所有CAPA措施有效性的回顾。
10、关键和主要的厂房、设施、设备的确认与验证状态，关键控制参数、运行参数的数据统计、趋势分析。
11、委托生产、委托检验的回顾。
通过产品质量回顾的数据统计、趋势分析证明产品质量始终处于：
持续的受控状态
持续的稳定状态
持续的改进状态
2、定期自检
药品生产企业应定期组织自检。自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉、产品召回的处理等项目定期进行检查，以证实与规范的一致性、与质量保证原则的一致性。
自检应有记录，自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论、改进措施、实施效果。
企业的GMP符合程度需要通过自检进行不断评价，是一个持续改进的过程。
自检的基本要求：
1、有组织、有计划、有准备，企业指定人员+外聘专家。
2、独立、系统、全面，按照GMP条文逐条自检。
3、形成自检记录和不符合项清单。
4、对不符合项运用风险评估工具进行评价。
5、执行CAPA、再评价。
6、自检报告+自检结论
7、报告高层管理人员
3、定期的风险识别与风险管理
1、质量风险管理，伴随着整个产品的生命周期。
2、药品生产的每一个环节，都有影响质量的风险存在。
3、所有的偏差、缺陷、OOS、OOT、不符合项、不良趋势、不期望事件……都存在潜在的风险。
4、风险具有客观性、普遍性、损失性、不确定性、可变性。
持续的、定期或不定期的风险识别、风险评估、风险控制、沟通审核，有助于我们主动的发现和控制药品生产过程中潜在的质量风险，进一步保证生产工艺的稳定性、产品质量的稳定性，保证持续的验证状态和GMP实施的有效性。
质量风险管理的意义：
1、抓住质量控制的重点。
2、规定必要的验证项目并持续保持重点项目的验证状态。
3、采取必要的风险控制措施，保证质量，优化管理，提高效率，降低成本。
4、提供解决问题的思路和方法。
定期的、主动的风险管理可以伴随着定期自检来实现。
4、验证回顾与再验证
1、验证回顾，是对验证工作的回顾。
2、验证回顾，是对验证状态的回顾。
3、根据验证主计划、年度验证计划，回顾验证情况。
4、回顾“变更、偏差、CAPA、重大维修、法规变化”引起的再验证。
5、产品质量回顾的同时，回顾验证状态的持续保持情况。
6、自检的同时，评价确认与验证工作的合规性。
再验证周期的确定
1、除相关法规或SOP规定外(如灭菌设备1年、培养基灌装半年)，所有的关键设备、关键系统、关键SOP、生产工艺，必须定期进行再验证，一般周期为1-3年。
2、其它再验证情况
直接影响产品质量的厂房、设施、设备、系统、仪器的重大变更。
质量标准、生产工艺、操作规程、检验方法的重大变更。
产品质量回顾中的不良趋势表明需要进行再验证的。
法规升级、官方要求、文件变更，需要再验证的。
再验证周期应该取决于设备、系统的技术复杂性、工艺、方法的运行稳定性，根据验证对象的特点、属性、经验、规律、维护、变更、偏差、趋势……情况，确定再验证周期。
设备、系统的故障维修、预防性维护、计量校准情况。
每月回顾一次。
设备、系统的关键运行参数、关键工艺参数。
每月回顾一次。
产品质量数据统计、趋势分析。
每月回顾一次。
能够证明设备、系统、工艺、SOP、检验方法处于验证状态，就不需要每年做再验证。
5、偏差处理
任何偏离预定的“生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程”等的情况都属于偏差。
（偏差 、缺陷、不符合项、不期望事件、潜在风险……）
原辅料、产品、工艺过程、程序、标准、厂房/设施/设备，环境控制，计量校准，验证过程……都有可能发生偏差事件。
应急处理、纠正、预防措施
1、口头、书面汇报（24小时内）
2、判定是否“偏差”
3、界定影响范围
4、风险初评估及应急处理措施
5、启动偏差调查程序
…………
1、非计划事件不可避免的将会发生。
潜在的影响“原辅料、中间产品、成品”质量的、影响药品安全性、有效性的、影响工艺稳定性的、影响法规符合性的非计划事件，才是“偏差”
2、首先要评估是否影响到“产品质量、工艺稳定性、法规符合性”
3、其次要看是否超出“生产工艺、操作规程、验证状态”，同时取决于“生产工艺、操作规程、验证状态”的合理性。
4、把工作重点放在“如何避免偏差的发生”而不是“如何处理偏差事件”。
6、纠正和预防措施
1、CAPA通常不是单独存在的。
2、对偏差（含验证偏差）、自检、质量回顾、风险识别、GMP审计、投诉、召回、以及其它来源的质量数据进行统计分析，确定已有或潜在的影响产品质量和工艺稳定性的问题，需要制定CAPA措施。
3、对实施CAPA措施过程中所有发生的变更应予控制。
4、对实施CAPA措施的有效性应予评估和确认。
5、CAPA措施应能保证产品质量和工艺稳定性，持续改进产品质量和生产工艺。
6、制定CAPA措施要基于风险评估
7、措施的制定应与偏差、缺陷的风险等级相一致
8、CAPA之前的活动要调查和确定根本原因
9、CAPA措施的制定要注重系统性和有效性
9、CAPA的目的是“降低风险，保持厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程、检验方法等验证状态的“持续稳定”和“持续改进”。
7、变更控制
1、对于涉及GMP要求或者可能影响药品质量、药品有效性、安全性的任何（厂房、设施、设备、检验仪器、原辅料、包装材料、质量标准、生产工艺、操作规程、检验方法）的变更，都需要经过QA及相关部门申请评估，确认其对产品质量无影响，方可进行。
2、对所有影响产品质量或验证状态的变更进行评估和管理，防止随意变化、盲目变化，确保持续改进和有效执行。
1、变更申请
2、变更原因描述
3、变更评估
4、变更审批
5、变更执行
6、变更后确认
7、判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有的科学依据。
8、变更引起别的质量活动或变化
9、变更文件、记录
总结
目标：符合预定目的和注册要求的产品
主要风险=交叉污染+工艺失败
通过
良好的设施设备+清洁程序
良好的工艺研究+过程控制
全面的员工参与
科学的明天
the end
ouryao-com·因为有你
