炎性小体是细胞感知危险信号的多蛋白复合物，主要由寡聚化的传感蛋白和蛋白酶caspase-1构成，通常通过适配蛋白ASC的聚合连接起来【1】。炎性小体形成后，caspase-1切割前体白介素（pro-IL-1β和pro-IL-18），生成具有生物活性的细胞因子，同时切割成孔蛋白gasdermin-D（GSDMD）。被切割的GSDMD嵌入细胞膜，形成孔道，释放IL-1并引发细胞焦亡（促炎性细胞死亡形式）【2】。
在众多炎性小体传感器中，NLRP3因其能感知多种内外源性激活因子并在疾病免疫病理反应中发挥重要作用而备受关注【3】。虽然NLRP3可被某些病原体触发，但其在病理性炎症风险下为何依然被保留仍不完全清楚。研究显示，NLRP3的激活通常依赖于激活因子诱导的细胞应激信号，而线粒体在这一过程中起着关键作用【4】。例如，尽管钾离子（K⁺）外流曾被认为是NLRP3激活的普遍触发信号，但最新研究表明，即使在无K⁺外流的情况下，NLRP3仍可被激活并引发其他效应。因此，尽管NLRP3能够感知多种不同的生理信号，并与线粒体功能密切相关，但其具体激活机制和生理意义仍不明确。线粒体不仅在代谢和生物能量中至关重要，还在内源性细胞凋亡通路中扮演核心角色【5】。在这一过程中，线粒体通过释放储存在嵴中的细胞色素c，触发凋亡小体组装，APAF-1感知细胞质中的细胞色素c，并通过激活caspase-9进而切割caspase-3，启动凋亡过程。然而，与促炎性细胞焦亡不同，凋亡通常保持细胞膜完整性，因此免疫原性较低。近日，德国弗莱堡大学Olaf Groß实验室等合作在Immunity杂志发表了Acute suppression of mitochondrial ATP production prevents apoptosis and provides an essential signal for NLRP3 inflammasome activation的研究文章，揭示了急性抑制线粒体ATP合成与嵴结构的重塑不仅阻遏了细胞凋亡的发生，还为NLRP3炎症小体的激活提供了关键信号。这一发现揭示了炎症小体与线粒体功能的复杂关系，同时为理解NLRP3的进化机制提供了新的视角。研究伊始，作者同时利用raptinal（凋亡急性诱导剂）和nigericin（NLRP3激活剂）处理已被预激活的巨噬细胞，触发线粒体凋亡和NLRP3活化，此时作者观察到细胞依然可以释放IL-1β并发生细胞焦亡，这与caspase-1切割未受影响相一致。值得注意的是，nigericin完全抑制了raptinal诱导的凋亡执行因子caspase-3的切割以及线粒体凋亡，但这种抑制作用独立于炎性小体的活化机制，并且在多种无炎性小体功能的细胞中同样存在。此外，尽管nigericin有效抑制了内源性凋亡通路，但它对外源性凋亡（由Fas配体触发）无显著影响。因此，nigericin诱导的NLRP3激活能够抑制NLRP3 和细胞焦亡非依赖性的内源性细胞凋亡。接下来作者探究了nigericin抑制内源性凋亡的机制，发现nigericin通过诱导线粒体嵴重排，减少嵴连接点的数量和可用性，将细胞色素c限制在嵴腔内，抑制其释放到细胞质中，使凋亡信号无法传导。这种抑制作用独立于传统的BAX和BAK依赖通路，也与钾离子外流无关。因此，nigericin介导的NLRP3激活通过诱导线粒体嵴重构，抑制了细胞色素c的释放，阻遏了内源性凋亡。那么，nigericin是如何诱发线粒体形态重塑的呢？作者发现nigericin通过耗散线粒体质子梯度使氧化磷酸化（OXPHOS）受损，导致ATP储备耗尽，并引发代谢重塑，例如嘧啶生物合成中间产物减少。在发育性凋亡模型中，解耦联剂（如FCCP）显著降低了细胞死亡率，表明线粒体解耦联可能普遍干扰发育性凋亡。此外，nigericin等离子载体还可通过激活NLRP3炎症小体诱导炎症反应，但这种作用超出了单纯解耦联或凋亡抑制的范畴。进一步实验表明，尽管抑制线粒体ATP生成可以阻止凋亡，但这一信号本身不足以触发NLRP3的完全激活，NLRP3的活化需要一个额外的信号，如resiquimod或Yoda-1诱导的内体或机械感受信号。当线粒体ATP生成抑制与这些信号协同作用时，能够显著增强NLRP3炎症小体的活性，从而释放IL-1β等炎症因子。这种“双信号模式”表明，NLRP3激活是一个高度受控的过程，既需要线粒体功能的破坏，也需要第二信号的调节。研究还表明，这种“双信号模式”具有广泛的适用性。例如，在SARS-CoV-2等病毒感染过程中，病毒通过干扰宿主线粒体功能来阻止细胞凋亡，同时激活NLRP3炎症小体以增强其致病性。同样，外源性ATP通过触发P2X7受体信号，不仅激活了NLRP3，还显著改变宿主代谢状态。因此，作为一种“守卫”分子，NLRP3已进化为一种感知病原体干扰宿主细胞凋亡的防御策略，然而这种机制的代价是炎症的发生和组织损伤，在某些情况下可能引发免疫病理反应。综上所述，本研究揭示了NLRP3炎症小体的激活依赖于线粒体ATP生成的抑制和额外信号的协同作用。线粒体嵴结构的改变导致细胞色素c无法分泌到细胞质中，阻断了细胞凋亡，但也提供关键信号以触发NLRP3活化。这一“双信号模式”揭示了线粒体在免疫与细胞死亡决策中的核心作用，为炎症和感染等相关疾病的治疗提供了新思路。https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.10.012制版人：十一
1. Martinon, F., Burns, K., and Tschopp, J. (2002). The inflammasome: A molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-b. Mol. Cell 10, 417–426.
2. Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., Zhuang, Y., Cai, T., Wang, F., and Shao, F. (2015). Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature 526, 660–665.
3. Coll, R.C., O’Neill, L., and Schroder, K. (2016). Questions and controversies in innate immune research: what is the physiological role of NLRP3? Cell Death Discov. 2, 16019.
4. Zhou, R., Yazdi, A.S., Menu, P., and Tschopp, J. (2011). A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Nature 469, 221–225.
5. Bock, F.J., and Tait, S.W.G. (2019). Mitochondria as multifaceted regulators of cell death. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 21, 85–100.
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