解读丨菠萝西瓜
面对不同的环境选择压力，癌细胞群体的稳健性取决于它们参与不同表型细胞状态的能力。进入各种细胞状态的一种方法是通过“表型可塑性”，这一术语描述了癌细胞利用非遗传机制即通过表观遗传、转录和代谢重编程事件改变其生物学特性。大量研究发现，间充质样状态（MLS）是一种特别重要的、反复选择的表型可塑性产物，可在不同的癌症环境中驱动肿瘤进展和治疗耐药性。MLS的表型特征包括激活抗凋亡机制、改变代谢需求、降低细胞增殖、增加转移能力以及改变肿瘤微环境以避免免疫细胞监测。总之，MLS的特征促进了对放疗、化疗、靶向疗法和免疫疗法的抵抗力。上皮间质可塑性（EMP）是正常胚胎发育和伤口愈合所必需的，但上皮衍生癌症会利用它促进肿瘤发展和进展。有趣的是，非上皮癌症，如黑色素瘤、白血病和神经内分泌癌也会激活间质样细胞程序，这表明这种状态的适应性优势不仅限于上皮癌。尽管驱动EMP的转录因子和表型机制已被很好地描述，但针对MLS的治疗干预措施却很少出现。因此，迫切需要确定MLS的药理学治疗弱点，这些弱点可推广到间充质样癌症群体。
近日，来自美国杜克大学药理学和癌症生物学系的Kris C. Wood教授在Cancer Discovery杂志上发表文章PKN2 is a dependency of the mesenchymal-like cancer cell state。本研究发现PKN2激酶是Hippo信号的核心调节器，是间充质样癌症存活所必需的。此外，还发现抑制PKN2可防止MLS依赖性获得对主要致癌基因靶向疗法的耐药性。
癌细胞利用间充质样转录状态（MLS）来抵御药物治疗。尽管MLS的特征很明显，但针对该程序的治疗弱点很少被发现。在本研究中，研究团队通过分析约800个癌细胞系中的基因必需性评分，系统地识别了间充质样癌症的依赖网络，并将一种研究较少的PKN2激酶提名为MLS的首要治疗靶点。利用共同必需关系、生化手段和患者肿瘤的基因组分析表明，PKN2激酶通过PKN2-SAV1-TAZ信号传导机制促进间充质样癌症的生长。值得注意的是，将遗传性PKN2抑制与针对EGFR、KRAS和BRAF致癌基因的临床相关靶向疗法相结合，可通过消耗间充质样药物耐受持久细胞来抑制耐药性。上述这些发现证明PKN2激酶是Hippo肿瘤抑制通路的核心调节器，并强调了抑制PKN2作为一种可推广的治疗策略的潜力，可以克服癌症环境中由MLS驱动的耐药性。
综上所述，本项研究确定了PKN2激酶是Hippo信号通路的核心成员，抑制该通路可阻断YAP/TAZ驱动的肿瘤形成。此外，这项研究发现PKN2-TAZ可能是间充质样癌症最具选择性的依赖性，并支持特异性抑制PKN2是克服各种癌症环境中耐药性的积极策略。
原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0928
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