又登 Science！神经退行疾病三大核心蛋白研究与应用解析

生物学霸 · 公众号 · 生物 · 2024-10-11 17:49

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今年 8 月，剑桥大学团队在 Science 发表最新研究，基于 E3 泛素连接酶 TRIM21 的聚集体依赖性激活，形成 TRIM21 的 RING 结构域与 Tau 靶向特异性纳米抗体融合的降解剂，可有效减少 tau 蛋白在体内聚集。该研究为神经退行疾病的靶向疗法开发和临床应用提供重要依据^[1]。

除了 Tau 蛋白外， Aβ 和 α-Syn 蛋白聚集体，被称为神经退行疾病的「三大元凶」。神经退行疾病中蛋白聚集体的准确检测，高效模拟病理特征对开展机制研究至关重要。

那么 Tau、 Aβ 和 α-Syn 都有哪些特点？结合自身研究需求，如何选择合适的蛋白类型/亚型进行实验？如何模拟疾不同阶段，开展机制探究？

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一、神经退行性疾病三大蛋白：Tau， Aβ 和 α-Syn

1. Tau 蛋白：一种微管相关蛋白，具有灵活的构象，经历各种有序到无序或无序到有序的转变，在生理状态下发挥重要作用。但这种构象特征也为蛋白错误折叠创造条件，不断的积累导致疾病发生。

2. Aβ 淀粉样蛋白：来源于分泌酶对单次跨膜淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的水解，并且可以沿着非淀粉样蛋白和淀粉样蛋白生成途径进行处理。参与神经元功能障碍和变性，导致 AD 发生。

3. α- 突触核蛋白（α-syn）：一种由 140 个氨基酸残基构成的神经元蛋白，主要定位于突触前末端，在调节神经膜的稳定性、影响突触前膜信号传导和细胞膜转运中发挥重要作用。寡聚体 α-syn 是形成 α-syn 原纤维的重要形式，是产生神经毒性的主要物质。

二、三大蛋白的类型及应用

α- 突触核蛋白、Tau 蛋白和 Aβ 淀粉样蛋白都有三种不同类型：单体、寡聚体和原纤维，在生理和病理状态下发挥重要功能。从单体到寡聚体，再到原纤维的变化也是神经疾病中主要的病理聚集机制。

1. 活性蛋白超声处理的重要性

● 超声之前原纤维的长度较长，且超声处理之后的原纤维长度在 50 nm 左右，可以更有效的诱发病理现象。

● 超声处理会改变原纤维的大小，可溶性和聚集能力。

2. 不同类型活性蛋白的操作和保存方式

● 不同活性蛋白的长期保存条件及解冻后的蛋白保存条件；

● 三大蛋白的不同保存条件；

● 不同形式蛋白（单体，寡聚体，PFF）的保存条件。

3、研究数据分享

将 α-突触核蛋白注射到小鼠脑中进行 3D 成像。

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内容策划：潘成

内容审核：钟可可

题图来源：图虫创意

参考文献：

1. Benn J, Cheng S, Keeling S, et al. Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders. Science. 2024 Aug 30;385(6712):1009-1016. doi: 10.1126/science.adp5186.