2024年7月12日，“ALK POINT-愈见世界”中外学术交流会于云端成功召开。此次会议诚邀上海交通大学附属胸科医院
陆舜教授
、美国加利福尼亚大学尔湾分校
Sai-Hong Ignatius Ou教授
担任主席，主持并参与学术分享与讨论。会议聚焦于ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究进展及焦点问题，邀请中国医学科学院肿瘤医院
段建春教授
、复旦大学附属中山医院
胡洁教授
、上海交通大学附属胸科医院
李子明教授
与河南省肿瘤医院
王慧娟教授
共同深入研讨，为ALK+NSCLC的临床探索找寻前进的方向。以下为会议精华内容整理。
陆舜教授
表示，CROWN研究的5年随访数据是2024 ASCO大会中的亮点，此次会议在ASCO之后，将主题设置为ALK阳性的NSCLC研究进展，具有重要意义。会议邀请来自美国加利福尼亚大学尔湾分校的
Sai-Hong Ignatius Ou教授
参与主持，并邀请多位国内活跃的肺癌中青年专家参与讨论，期待开展精彩的学术交流。
李子明教授
分享了ALK阳性NSCLC的治疗进展。靶向治疗大幅改善了ALK阳性晚期NSCLC患者的生存预后，而ALK-TKI的迭代则在不断带来疗效突破，2022年4月，第三代ALK-TKI洛拉替尼在国内获批上市。
洛拉替尼的CROWN研究5年数据进一步改变了晚期ALK+NSCLC治疗格局。
研究中洛拉替尼的
5年无进展生存（PFS）率达到60%
，5年随访中位PFS尚未到达
，这是
迄今为止晚期实体瘤领域单药靶向治疗最长的PFS数据
。包括
EML4-ALK V3变体、TP53共突变
的传统ALK-TKI较为难治的患者在内，
不同亚组患者接受洛拉替尼治疗的获益一致
。无论患者基线是否存在脑转移，随访3-5年内均无任何新发颅内进展，意向治疗人群（ITT）的
3-5年无颅内进展率均为92%，颅内进展风险降低94%
。安全性方面，长期随访无新的安全性信号，
仅有5%的患者因治疗相关的不良反应（TRAE）导致停药
，均发生在治疗的前26个月。在洛拉替尼耐药机制分析中未发现ALK二次激酶域突变，未来还将进一步开展真实世界研究探索耐药机制。
目前ASCO指南中已经在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中强烈推荐洛拉替尼。
ALK-TKI也开展了在早期患者新辅助治疗、辅助治疗及新辅助+辅助治疗中的探索。多个小样本研究显示了新辅助治疗的获益，洛拉替尼也报告了应用新辅助治疗达到病理完全缓解（pCR）的病例；辅助治疗中，ALINA研究也成功到达了主要终点；免疫治疗在ALK+NSCLC围术期的探索疗效较为有限，总体未观察到生存获益。未来，新型治疗手段如抗体偶联药物（ADC）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）有待进一步探索应用价值。
讨论环节中，围绕CROWN研究洛拉替尼组最终PFS数据、新诊断的ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗选择、可手术的ALK阳性NSCLC患者治疗方案的制定、术后复发患者的识别与治疗等话题，
段建春教授、胡洁教授、王慧娟教授与讲者李子明教授
分别发表了看法。
段建春教授：
CROWN研究5年随访数据震撼了肺癌领域医生，既往三代EGFR-TKI或二代ALK-TKI都未能在临床研究中取得类似表现，洛拉替尼5年PFS率高达60%，已经证实其在ALK阳性晚期NSCLC患者治疗中的卓越地位。未来随着随访时间延长，洛拉替尼的一线PFS将有望达到8~10年，其在一线治疗中的地位将逐渐夯实，并逐渐达成共识。
胡洁教授：
随着真实世界经验的累积与临床经验的丰富，三代ALK-TKI在一线治疗中的优先地位将无可撼动。随着生存时间的延长，患者对于生活质量的要求会提高，需要做好对特殊人群的管理，例如老年人群，应通过多学科讨论做好安全管理。洛拉替尼的减量使用并没有影响到疗效，可以尝试针对不同患者设置不同的剂量以更好地保障患者耐受。
王慧娟教授：
洛拉替尼具有很好的缩瘤效果，有望在新辅助治疗中得到应用，在3~4周的新辅助治疗中也可保持良好的安全性。在术后辅助治疗中，考虑到患者可能有更高的生活质量需求，更需要注重药物的安全性和耐受性，针对术后患者肿瘤负荷较低的特性，可以考虑减量使用洛拉替尼进行探索。
李子明教授：
ADC药物在ALK阳性NSCLC患者后线治疗中的应用需要考虑其安全问题，目前对于ALK-TKI耐药后患者，不同治疗方案的循证医学证据都不够丰富，期待未来第四代ALK-TKI的临床研究结果。
专家讨论风采
Ou教授
分享了ALK的探索和布局。EML4-ALK有多种变体，最常见的为V1、V3变体，需要针对性探索不同变体的发生率与治疗模式。
理想化的ALK-TKI需要广泛抑制ALK激酶，有杰出的中枢神经系统（CNS）疗效，可以克服一代、二代ALK-TKI耐药突变如G1202R，针对预后较差的人群如V3变体、TP53突变也有良好疗效，以及良好的安全性。
洛拉替尼在CROWN研究中的中位PFS已经超过60个月，从第3年至第5年，PFS率仅下降3%，预计中位PFS将会达到8~10年。
自然病史比对中，由于对脑转移的出色抑制，洛拉替尼成功改变了ALK+晚期NSCLC患者的自然病史，大大降低了脑转移复发的几率。对于V1、V3变体，洛拉替尼也具有非常好的抑制能力，中位PFS同样可达到60个月或以上。
洛拉替尼对于ALK靶内耐药突变也有良好的抑制能力
，一线治疗后的耐药突变未发现ALK靶内突变，多数为旁路激活，后续可进一步探索针对其他耐药机制的治疗方案，包括第四代、第五代ALK-TKI的研发。此前，慢性髓性白血病（CML）慢性期（CP）患者接受BCR-ABL TKI治疗可以长期获益，研究者探索了通过分子层面的生物标志物进行长期疗效评估的方法，
CROWN研究5年随访结果的公布提示了ALK+NSCLC追上CML-CP患者接受BCR-ABL TKI治疗获益的可能性
，未来可以进一步找寻评估洛拉替尼长期疗效的生物标志物。
洛拉替尼满足理想ALK-TKI的条件，应作为一线治疗优选。
随后的讨论环节则围绕ALK+NSCLC的一线治疗模式、临床治愈的定义与生物标志物预测，以及其他洛拉替尼一线治疗中有待解决的问题展开。
段建春教授、胡洁教授、王慧娟教授与李子明教授
分别分享了专业意见。
段建春教授：
已经接受其他ALK-TKI治疗但尚未进展的患者，是否更换至其他ALK-TKI，需要考虑药物的耐受性以及疗效表现，如出现不可耐受的不良反应，或疗效评估不佳，肿瘤出现增长趋势但尚未评估为疾病进展，则可以考虑更换至洛拉替尼以延缓耐药的发生。
