浅谈二甲双胍的复方制剂

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 二甲双胍为什么要制成复方制剂？

二甲双胍是 II 型糖尿病的经典和基础药物，其临床应用已逾半个世纪，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。有人甚至把二甲双胍对 II 型糖尿病患者的重要性比作大米一般。二甲双胍的主要药理作用是改善肝脏胰岛素抵抗、减少肝脏葡萄糖输出以降低血糖。二甲双胍具有较好的疗效和安全性以及良好的卫生经济学效益证据，因此被建议作为控制糖尿病的核心药物。

同时，II 型糖尿病的发病原因不是十分明确，二甲双胍和其它药物联合用药发挥了协同降糖或降低不良反应的作用，达到了1+1＞2的效果。二甲双胍的复方制剂正是在上述基础上发展起来的单片复方制剂（SPC），SPC应用方便，患者服药依从性增加，也降低了联合用药方案不合理的风险，逐渐成为 II 型糖尿病群体更佳的治疗选择。

有哪些二甲双胍的SPC？

复方组份及分类			降糖机制特点
1	二甲双胍罗格列酮	噻唑烷二酮类	通过增强组织对胰岛素的敏感性来发挥降糖作用
2	吡咯列酮二甲双胍
3	二甲双胍格列吡嗪	磺脲类	结合胰岛β细胞膜上特异性受体，促进胰岛素分泌而发挥降糖作用
4	二甲双胍格列齐特
5	二甲双胍格列本脲
6	二甲双胍维格列汀	二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂	阻断DPP-4酶的作用来增加胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平，同时改善胰岛α和β细胞功能障碍
7	西格列汀二甲双胍
8	沙格列汀二甲双胍
9	利格列汀二甲双胍
10	阿格列汀二甲双胍
11	瑞格列奈二甲双胍	格列奈类	刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，但与磺脲类药物的结合位点不同，可改善早期胰岛素分泌
12	达格列净二甲双胍	钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2） 抑制剂	通过抑制SGLT-2活性，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，从而降低血糖
13	卡格列净二甲双胍
14	恩格列净二甲双胍

二甲双胍SPC的药剂学特性

1、CFDA上市的二甲双胍SPC

SPC	剂型	规格	CFDA上市状态	原研企业
二甲双胍罗格列酮	片剂	1g/4mg、0.5g/2mg	进口	葛兰素史克（FDA撤市）
吡咯列酮二甲双胍	片剂	15mg/500mg	国产先首仿上市	武田
二甲双胍格列吡嗪	片剂、胶囊	250mg/2.5mg、500mg/2.5mg	国产先首仿上市	百时美施贵宝（FDA撤市）
二甲双胍格列齐特	片剂	250mg/40mg	国产先首仿上市	印度 INTAS
二甲双胍格列本脲	片剂、胶囊	250mg/1.25mg、250mg/2.5mg	国产先首仿上市	百时美施贵宝(1.25mg撤市)
二甲双胍维格列汀	片剂	850mg/50mg、1000mg/50mg	进口	诺华
西格列汀二甲双胍	片剂	850mg/50mg、500mg/50mg	进口	默沙东
沙格列汀二甲双胍	缓释片	1000mg/5mg、500mg/5mg、1000mg/2.5mg	进口	阿斯利康
利格列汀二甲双胍	片剂	850mg/2.5mg、500mg/2.5mg	进口	勃林格殷格翰/礼来
瑞格列奈二甲双胍	片剂	500mg/1mg、500mg/2mg	进口,未商业化	勃林格殷格翰

其中，二甲双胍格列齐特片未查到国外原研，一些老的二甲双胍的SPC原研几乎没有进口中国，且随着降糖药物的发展，逐渐在国外退出历史舞台，但二甲双胍依然保持着活力，不断与新一代的降糖药发展为新的复方制剂。

国产首仿上市的磺脲类SPC较多，但因为原研参比制剂的撤市，必然给国内企业相关产品的一致性评价工作带来困难。另外，原研DPP-4的SPC较多进口中国，但是国产仿制药目前进展缓慢。

2、二甲双胍SPC的处方组成

SPC	商品名	原研企业	处方组成
吡咯列酮二甲双胍片	Competact	Takeda UK Ltd	微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁
二甲双胍格列本脲片	GLUCOVANCE	Bristol-Myers Squibb Company	微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁
二甲双胍维格列汀片	Eucreas	Novartis Pharmaceuticals UK Ltd	羟丙基纤维素、硬脂酸镁
西格列汀二甲双胍片	JANUMET	Merck Sharp & Dohme Limited	微晶纤维素、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸富马酸钠
沙格列汀二甲双胍片	Komboglyze	AstraZeneca UK Limited	聚维酮K30、硬脂酸镁
沙格列汀二甲双胍缓释片	KOMBIGLYZE XR	AstraZeneca UK Limited	羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁
利格列汀二甲双胍片	Jentadueto	Boehringer Ingelheim Limited	精氨酸、共聚维酮、硬脂酸镁、玉米淀粉、胶态二氧化硅
阿格列汀二甲双胍片	Vipdomet	Takeda UK Ltd	甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁
瑞格列奈二甲双胍片	PRANDIMET	Boehringer Ingelheim Limited	微晶纤维素、泊洛沙姆、泼拉克林钾、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇、丙二醇、葡甲胺、山梨醇、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化铁、
达格列净二甲双胍	Xigduo	AstraZeneca UK Limited	羟丙基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠A型
达格列净二甲双胍缓释片	Xigduo XR	AstraZeneca UK Limited	羟丙甲纤维素、微晶纤维素、无水乳糖、交聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁
卡格列净二甲双胍片	Vokanamet	Janssen-Cilag Ltd	羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠
恩格列净二甲双胍片	Synjardy	Boehringer Ingelheim Limited	玉米淀粉、共聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁
恩格列净二甲双胍缓释片	Synjardy XR		聚环氧乙烷，羟丙甲纤维素和硬脂酸镁

其中，二甲双胍的SPC处方中赋形剂多用微晶纤维素，粘合剂多用聚维酮；润滑剂多用硬脂酸镁；缓释骨架多用羟丙甲纤维素。部分产品既有速释片也有缓释片，速释片每日口服2次，而缓释片每日口服1次。

3、二甲双胍SPC的制剂工艺

SPC	商品名	原研企业	制剂工艺或难点
吡咯列酮二甲双胍片	Competact	Takeda UK Ltd	盐酸吡格列酮溶解度pH依赖、粒度控制
二甲双胍格列本脲片	GLUCOVANCE	Bristol-Myers  Squibb Company	格列本脲粒度控制
二甲双胍维格列汀片	Eucreas	Novartis	热熔挤出工艺
西格列汀二甲双胍片	JANUMET	Merck Sharp &  Dohme Limited	流化床制粒工艺
沙格列汀二甲双胍片	Komboglyze	AstraZeneca UK  Limited	二甲双胍和硬脂酸镁混合物压片作为片芯，沙格列汀作为片芯的包衣涂层
利格列汀二甲双胍片	Jentadueto	Boehringer Ingelheim Limited	精氨酸是发酵的，硬脂酸镁植物来源；含量均匀度是关键
阿格列汀二甲双胍片	Vipdomet	Takeda UK Ltd	含量均匀度，实时释放测试
瑞格列奈二甲双胍片	PRANDIMET	Boehringer Ingelheim Limited	瑞格列奈喷雾干燥工艺
达格列净二甲双胍片	Xigduo	AstraZeneca UK  Limited	流化床制粒工艺
卡格列净二甲双胍片	Vokanamet	Janssen-Cilag  Ltd	常规湿法制粒工艺
恩格列净二甲双胍片	Synjardy	Boehringer Ingelheim Limited	流化床制粒工艺

其中共性问题：

1、含量均匀度问题，二甲双胍剂量大，复方剂量比例悬殊，混合均匀性需验证。

2、二甲双胍造粒问题，二甲双胍本身流动性极差，且非常容易结块，湿法制粒工艺制粒终点难以判断。所以复方制剂的制粒工艺通过流化床、喷雾干燥、热熔挤出工艺等来实现。

这里，笔者提出大胆的想法，复方制剂都可以考虑先单独制备好二甲双胍的颗粒，再和其它降糖药进行常规的物理混合、压片、包衣操作，使得所有二甲双胍SPC的制备变得简单，生产设备适配性更广。

某些制药企业可以专注生产二甲双胍颗粒中间体，制备工艺可以参考宜合瑞复方片中的热熔挤出工艺，得到的二甲双胍颗粒密度大，流动性好，长期储存稳定，供应给其它制药企业通过最常规的设备来生产众多的二甲双胍SPC，这也将加快国内二甲双胍SPC的仿制进程。

参考文献略

本文转自微信公众号药融汇，转发本文仅为学习与交流

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