▎药明
康德/报道
本文是药明康德“免疫疗法专家独家深度对话”的第2篇文章。
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编者按：
Daniel O'Connor博士在生物医药行业是一名资深老兵。这名顶尖癌症专家有超过20年的丰富经验，工作涵盖执行、法务与监管等多个领域，可谓是多面手。先前，他曾任ImClone Systems公司高级副总裁、董事会总顾问和秘书，参与抗癌药物ERBITUX®的研发上市。值得一提的是，这也是首款经美国FDA获批治疗头颈部癌的单克隆抗体。如今，Daniel O'Connor博士加盟免疫疗法新锐Advaxis Immunotheries，出任总裁兼首席执行官，并致力于开发通用肿瘤免疫疗法。
Advaxis有着极为独特的技术平台——它利用李斯特菌（
Listeria monocytogenes
, Lm）抗原递送系统，指导免疫系统如何识别和靶向肿瘤，削弱肿瘤防御机制，并触发免疫系统释放强大的杀伤T细胞。在Daniel O'Connor博士及其团队的领导下，这项技术展现出了非常令人兴奋的临床数据，并已开展了治疗宫颈癌的3期临床。此外，针对肛门癌、头颈癌、前列腺癌和HER2阳性肿瘤的多项2期临床也正在进行中。目前的试验数据均表明Lm Technology™抗原递送系统在许多癌种治疗上有巨大潜力，有望开启精准免疫治疗的新纪元。
近日，Advaxis与Amgen合作推进一种基于肿瘤抗原（neoantigen）的疗法ADXS-NEO进入临床。我们也值此机会与Daniel O'Connor博士进行连线，听这名顶尖癌症专家分享Advaxis的独门绝学。
药明康德：
O’Connor博士您好，首先恭喜Advaxis创新免疫疗法ADXS-NEO进入临床阶段。您能介绍一下为什么要专注于免疫疗法，以及该疗法目前取得的进展吗？
Daniel O’Connor博士：
免疫系统就像体内的巡逻兵，询问和检查每个细胞，攻击它识别出的外来有害细胞。然而，癌症具有逃避免疫系统的特质，因此癌细胞能够在这种掩护下生长。
我们现在通过肿瘤免疫学研究要达到的目的是弥补这一免疫环节缺失，使免疫系统能够认出癌细胞，并通过削弱癌症的逃避和防御机制，让杀伤性T细胞发挥攻击肿瘤的作用。
目前许多癌症的标准疗法都围绕着化疗、放疗、手术或者是这三者的组合。但是这些疗法具有毒性、破坏性或创伤性，副作用大，而且并非在所有人中都能取得效果，晚期癌症患者的疗效尤其差。所以我们要研发创新的免疫疗法。
在Advaxis公司，我们为我们取得的成绩感到自豪。我们已经看到免疫疗法的积极临床数据。在治疗晚期宫颈癌的试验中，患者的无进展生存期明显改善，并获得了前所未有的生存率。其中，还有三名患者的病情达到了完全缓解，而且没有出现长期毒性。这使我们对肿瘤免疫疗法的未来感到兴奋。
药明康德：
这些数据很出色！Advaxis的免疫疗法有什么与众不同的地方吗？
Daniel O’Connor博士：
我们的Lm（
Listeria monocytogenes
）
技术
的独特之处在于通用性。它具有与多种肿瘤抗原配对的潜力。ADXS-NEO是我们的临床前个体化肿瘤免疫疗法，
有潜力能一次性靶向数百种肿瘤抗原，因此它有望让我们省去使用抗原预测性算法的需求，并且确保我们涵盖了患者肿瘤产生的所有抗原。
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Advaxis公司的技术平台
（视频来源：Advaxis公司官方网站）
由于免疫系统的中枢耐受（central tolerance）机制，自身反应性T细胞（self-reactive T-cell）克隆在发育中会被清除，所以天然存在的T细胞亲和力低，它们结合和杀死癌细胞的能力也较弱。而人工制造出的高亲和力T细胞是有毒的。所以，靶向肿瘤抗原首先要从改善T细胞的反应开始。
我们的方法是
利用肿瘤特异的获得性基因突变生成多肽序列作为肿瘤抗原
（新抗原或新表位），避免了被中枢耐受机制清除。另外，这样产生的T细胞也对正常细胞无毒性（不会攻击正常细胞）。新表位是基于T细胞的肿瘤免疫治疗最理想的靶标，对治疗非病毒或病原体导致的恶性肿瘤来说尤其如此。
迄今为止，PD-1（PD-L1）和CTLA4检查点抑制剂，以及基于TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）的细胞疗法，已经使我们看到了免疫疗法在临床上的最佳的反应。数据显示，在抗PD-1和抗CTLA4治疗中有良好反应的患者在治疗前肿瘤抗原特异性T细胞水平普遍很低。
使用检查点抑制剂后，体内靶向肿瘤抗原的T细胞会大量扩增
，造成患者肿瘤缩小。TIL疗法的抗肿瘤能力最强，能带给患者完全缓解的疗效。
关于TIL的研究也发现，TIL总是靶向由突变引起的肿瘤新抗原或新表位，而不是靶向天然表位。
