来源：丁香学术
曹雪涛院士团队在免疫学领域取得了多项重要研究成果，主要集中在免疫调控机制、肿瘤免疫治疗和天然免疫识别等方面。团队发现了多种新型免疫调控分子和信号通路，揭示了树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞在抗肿瘤和抗感染免疫中的关键作用。
此外，团队在肿瘤微环境调控、免疫检查点分子功能以及表观遗传修饰对免疫应答的影响等方面也有重要突破，为免疫治疗和疫苗研发提供了新的理论基础和潜在靶点。这些成果显著推动了免疫学领域的发展，并在国际学术界产生了广泛影响。下面由丁香学术为大家分享曹雪涛院士团队 2025 年的最新研究成果。
第一篇
生物分子凝聚体是通过液-液相分离形成的无膜细胞器。先天免疫对于宿主抵抗感染至关重要，但病原体也拥有逃避宿主防御的复杂机制。生物分子凝聚体的形成在宿主-病原体相互作用中成为一种关键的生物物理机制，对调节免疫反应和病原体在宿主内的生命周期起着至关重要的作用。
2025 年 1 月，曹雪涛团队与同济大学陈坤团队在
Trends in Immunology
发表了题为
「Biomolecular condensates: phasing in regulated host–pathogen interactions」
的综述文章。
在该综述中，研究人员总结了近期对生物分子凝聚体如何重塑膜结合细胞器、影响感染诱导的细胞死亡、被病原体劫持以生存，以及如何调节哺乳动物先天免疫的新认识。讨论了宿主-病原体相互作用和感染性疾病中生物分子凝聚体形成失调的含义，并提出了针
对此类感染开发潜在治疗方法的未来方向。
图 1（来源：【7】）
该综述首先介绍了
生物分子凝聚体的形成原理和调控机制，
是通过液-液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS）形成的无膜细胞器。这一过程主要依赖于分子间的多价相互作用。生物分子凝聚体的形成和动态变化受到多种因素的调控，包括支架分子的性质和浓度、支架蛋白的翻译后修饰（如泛素化、磷酸化、SUMO 化等）、以及细胞内微环境的化学或物理条件（如温度、pH 值、离子浓度和小分子代谢产物等）。
其次介绍
生物分子凝聚体在宿主-病原体相互作用中的角色
1. 重塑膜结合细胞器：
参与调节自噬体的形成和功能；影响线粒体的功能和抗病毒信号传导；参与内质网功能的调节和囊泡运输，进而影响病原体的感染和复制。
2. 影响感染诱导的细胞死亡：
生物分子凝聚体在调节感染诱导的细胞死亡（如凋亡、坏死性凋亡和焦亡）中起着重要作用。病原体可以通过影响生物分子凝聚体的形成来逃避或促进细胞死亡，从而有利于其生存和复制。
3. 被病原体劫持以生存：
病原体可以利用生物分子凝聚体来逃避宿主的免疫应答，还可以通过影响生物分子凝聚体的动态变化来适应宿主环境，提高其生存能力。
4. 调节哺乳动物先天免疫：
生物分子凝聚体参与调节先天免疫信号传导途径，如 TLR-NF-κB 信号、RIG-I/MDA5-MAVS 信号和 cGAS-STING 信号等。
最后总结了生物分子凝聚体形成失调的含义与未来研究方向。强调该失调还可能与其他人类疾病（如神经退行性疾病、癌症等）的发生和发展有关。进一步探讨生物分子凝聚体在宿主-病原体相互作用中的具体分子机制和调控途径。研究针对生物分子凝聚体的干预策略，为开发针对感染性疾病的潜在治疗方法提供新的思路和目标。
第二篇
嵌合抗原受体（CAR）修饰的自然杀伤（NK）细胞过继转移是一种革命性的治疗策略，为恶性血液病患者带来了显著的临床改善。然而，在实体瘤治疗中，CAR-NK 细胞的疗效受到免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的显著限制，主要表现为细胞耗竭、浸润能力受损以及持久性不足。
实体瘤的 TME 往往具有恶劣的代谢环境，如缺氧、必需氨基酸和葡萄糖的缺乏，这可能导致过继免疫细胞的衰老和内源性免疫的衰竭。此外，TME 的免疫抑制特性，包括免疫刺激性细胞因子的缺乏，也使得实体肿瘤细胞能够通过削弱其细胞毒性和降低其持久性来逃避 CAR-NK 细胞介导的肿瘤清除。因此，如何改善 CAR-NK 细胞在 TME 中的功能，成为癌症免疫治疗领域亟待解决的问题。
2025 年 3 月 3 日，曹雪涛团队联合刘秋燕、郭猛团队在国际知名期刊在
Signal Transduction and Targeted Therapy
上发表了题为
「Neoleukin-2/15-armored CAR-NK cells sustain superior therapeutic efficacy in solid tumors via c-Myc/NRF1 activation」
的研究性文章。该研究揭示，通过 Neo-2/15 优化 CAR-NK 细胞的代谢功能，能够显著增强其在代谢不良的肿瘤微环境（TME）中的活性。
图 2（来源：【4】）
研究团队设计了一种新型的间皮素特异性 CAR-NK 细胞，使其能够分泌新型白细胞介素-2/15（Neo-2/15）。Neo-2/15 作为一种 IL-2Rβγ 激动剂，能够有效抵抗 TME 内的免疫抑制极化。经过 Neo-2/15 修饰的 CAR-NK 细胞在 TME 内表现出更强的细胞毒性、更少的衰竭和更长的持续时间。这种增强作用使得 CAR-NK 细胞在胰腺癌和卵巢癌治疗中表现出更优越的抗肿瘤活性。
其具体机制是 Neo-2/15 为 CAR-NK 细胞提供了持续增强的 IL-2 受体下游信号传导，促进 c-Myc 和核呼吸因子 1（NRF1）的表达。这种上调对于维持 CAR-NK 细胞的线粒体适应性和代谢韧性至关重要，最终导致细胞毒性增加和在 TME 内的显著持久性。NRF1 的上调是 Neo-2/15 诱导的增强效应的关键，也是抵抗 TME 免疫抑制极化的重要机制。实验表明，NRF1 的过表达显著增强了 CAR-NK 细胞的抗肿瘤效果，无论是在体外还是体内实验中，均表现为 ATP 产量的增加。
总之该研究揭示了 Neo-2/15 通过激活 c-Myc 和 NRF1 信号通路，增强 CAR-NK 细胞在 TME 中的功能，为理解 CAR-NK 细胞在实体瘤治疗中的代谢和免疫机制提供了新的视角。这一发现为利用代谢修饰策略提升 NK 细胞活性、对抗实体瘤免疫抑制提供了潜在的通用解决方案，有望为实体瘤治疗开辟新的路径。
第三篇
免疫代谢在免疫和炎症的调节中至关重要，但预防异常激活诱导的免疫病理的机制尚不清楚。2025 年 1 月 6 日，免疫与炎症全国重点实验室王品团队，联合曹雪涛团队、免疫与炎症全国重点实验室于益芝团队作为通讯作者在
Cell Research
上发表了题为
「Nonenzymatic lysine D-lactylation induced by glyoxalase II substrate SLG dampens inflammatory immune responses 」
的研究性文章。
该研究旨在探索免疫细胞中的代谢分子如何影响免疫反应和炎症过程。主要揭示了乙二醛酶 II（GLO2）底物 S-D-乳酰谷胱甘肽（SLG）诱导的非酶促赖氨酸-D-乳酸化修饰（lysine D-lactylation）在抑制炎症反应中的重要作用。
图 3 （来源：【1】）
免疫代谢是免疫学和代谢学交叉领域的一个重要研究方向，它关注免疫细胞在应对外来病原体或自身异常细胞时如何调整其代谢状态以支持免疫应答。近年来，越来越多的证据表明，免疫细胞的代谢状态不仅影响其功能活性，还在很大程度上决定了免疫应答的强度和持续时间。免疫代谢在免疫和炎症的调节中发挥着至关重要的作用，对于维持机体免疫稳态和防止炎症性疾病的发生具有重要意义。
乙二醛酶系统是哺乳动物体内的一个酶网络，负责解毒活性代谢物，如糖酵解最常见的副产物甲基乙二醛（MGO）。乙二醛酶 II（GLO2）是该系统中的一个关键酶，它催化 S-D-乳酰谷胱甘肽（SLG）产生 D-乳酸。然而，关于乙二醛酶系统，尤其是 GLO2 及其底物 SLG 在免疫激活和炎症调节中的作用，目前尚不清楚。
该团队的最新成果揭示了在先天免疫激活过程中，糖酵解分支通路中的乙二醛酶 II（GLO2）通过三戊三酚（TTP）介导的 mRNA 衰变受到 NF-κB 信号通路的特异性下调。由于 GLO2 的下调，其底物 S-D-乳酰谷胱甘肽（SLG）在细胞质中积累。SLG 能够通过邻近的半胱氨酸残基将乳酰基团转移到赖氨酸残基上，形成 D 乳酰化赖氨酸。
这一过程是非酶促的，并受到附近半胱氨酸残基的极大促进。乳酸化组学分析在活化的巨噬细胞中共鉴定到 2255 个乳酸化位点，主要集中在细胞质蛋白中。全局蛋白质结构分析表明，赖氨酸对 SLG 介导的 D-乳酸化修饰的易感性取决于其与半胱氨酸残基的接近程度。RelA 蛋白 K310 位点的 D-乳酸化修饰减弱了炎症信号传导和 NF-κB 转录活性，从而恢复了免疫稳态。
该研究首次揭示了 SLG 诱导的非酶促 D-乳酸化修饰在抑制炎症反应中的重要作用。提出了 GLO2/SLG/D-乳酸化调控轴作为对抗临床炎症性疾病的潜在靶点。拓宽了我们对 D-乳酸和 D-乳酰化修饰的基本认识，为开发免疫代谢治疗策略提供了重要的理论基础和实验参考。
第四篇
随着对免疫系统研究的深入，科学家们逐渐认识到天然免疫应答在机体抵抗病原体感染中的关键作用。天然免疫受体作为启动抗感染天然免疫应答的基础，其功能多样性备受关注。异质性细胞核核糖核蛋白 A2B1（hnRNPA2B1）作为细胞核内的重要蛋白，此前已被发现具有识别病毒 DNA 并启动抗病毒天然免疫应答的功能。然而，关于 hnRNPA2B1 在细菌感染中的作用及其机制，尚存在许多未知。
2025 年 1 月 14 日，曹雪涛团队在
Cell Metabolism
上发表了题为
「
Nuclear adenine activates hnRNPA2B1 to enhance antibacterial innate immunity」
的研究性文章。该研究旨在探究细胞核腺嘌呤激活 hnRNPA2B1 介导的 IL-1β 转录在抗菌先天免疫中的作用及机制，这一发现为细菌感染提供了潜在的治疗方法。
图 4（来源：【2】）
该研究报道了在细菌感染时，hnRNPA2B1 能够促进巨噬细胞中 Il1b 基因的转录，进而促进 IL-1β 的产生，从而增强抗菌免疫反应。腺嘌呤在细菌感染时细胞核内的含量显著升高，并能够直接结合并激活 hnRNPA2B1。
通过结构预测和分子互作检测，确定了 hnRNPA2B1 上与腺嘌呤结合的关键氨基酸位点。进而阐明 hnRNPA2B1 如何通过结合和招募核仁素（NCL）和脂肪质量与肥胖相关蛋白（FTO），促进 Il1b 基因增强子 DNA 的 N6-甲基腺苷（6mA）去甲基化，从而增加染色质可及性，促进 Il1b 基因的转录。
通过髓系细胞特异性 Hnrnpa2b1 基因敲除小鼠模型，验证了 hnRNPA2B1 在抗菌免疫反应中的关键作用。同时通过体内实验，证明了补充腺嘌呤能够通过激活 hnRNPA2B1-IL-1β 通路，保护小鼠免受细菌感染导致的死亡。
该研究拓宽了对 hnRNPA2B1 功能多样性的认识，揭示了其在抗菌免疫反应中的重要作用。阐明了腺嘌呤作为代谢物在免疫应答中的新功能，为理解免疫应答与代谢调节之间的密切关系提供了新的视角。揭示了抗菌免疫反应中的新型代谢-表观遗传相互作用机制，为理解免疫应答的复杂调控网络提供了新的线索。
