Nature | 耐药真菌感染的“克星”：王宗强/尚卓发现全新靶向细胞膜磷脂的抗生素 Mandimycin

近年来，随着抗真菌药物广范使用和免疫受损患者数量的增加，真菌感染尤其是耐药真菌感染，已成为全球公共健康的重大威胁，全球每年约170万人死于侵袭性真菌感染，其中耐药真菌感染的病死率高达30-80%。传统抗真菌药物 （如两性霉素B、唑类、棘白菌素类等） 因毒性、靶点单一且易诱导耐药性，逐渐陷入治疗瓶颈。2024年，世界卫生组织 （WHO） 首次发布全球优先真菌病原体清单，呼吁加快新型抗真菌药物研发。

2025年3月20日，中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室 王宗强 教授团队联合山东大学药学院 尚卓 教授，在 Nature 期刊上以全文 （Article） 形式在线发表题为 A Polyene Macrolide Targeting Phospholipids in the Fungal Cell Membrane 的研究论文， 该研究针对全球耐药真菌感染严峻问题，从微生物基因组中挖掘并生物合成出具有全新作用机制的抗真菌候选药物Mandimycin， 为临床治疗提供突破性方案。

王宗强教授团队提出“细菌逆向进化理论”，即抗生素耐药菌株在自然届中广泛存在，而抗生素产生菌为在自然环境中保持竞争优势，已进化出一套通过分子修饰不断优化抗生素结构的策略，以对抗耐药菌，通过基因组挖掘优势生物合成基因簇，有望突破基于活性筛选的传统抗生素研发瓶颈，发现具有新机制、新结构的抗耐药分子。

基于此，研究人员构建微生物基因簇数据库以及挖掘模型，从31.6 万株放线菌基因组中筛选出特异性生物合成基因簇 mandi 。通过组合生物合成技术，发现首个靶向真菌细胞膜磷脂的多稀大环内酯类化合物Mandimycin。 其结构包含独特的双糖基侧链与5+1 多稀构型，展现三大核心优势：1. 广谱强效，对包含多重耐药耳念珠菌在内的临床真菌均具有强效杀菌活性，且诱导耐药实验未发现耐药菌株；2. 机制革新：通过双糖基侧链修饰靶向多种磷脂分子 （如磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂甘油等）破坏真菌细胞膜） ，突破传统多稀类药物靶向麦角甾醇、胆固醇带来的靶点局限性与肾毒性；3. 安全性突破：动物实验显示相同杀菌条件下，其肾毒性、溶血性较两性霉素B显著降低，水溶性提升9700倍，为克服传统药物毒副作用提供新路径。

综上所述， Mandimycin 的发现不仅为基于“细菌逆向进化理论”发现抗耐药分子提供依据，同时为耐药真菌感染的治疗提供了新型候选药物分子，也揭示了一种全新的抗真菌作用机制。 由于其独特的结构特征和新颖的作用靶点，Mandimycin 具有极大的开发潜力，有望成为应对临床耐药真菌感染的新一代抗生素。然而，鉴于其靶向磷脂的机制可能带来的潜在副作用，研究团队下一步将深入探究其毒理机制，并全面评估其临床安全性与有效性。

中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室博士研究生邓启森、李银川为该论文共同第一作者，王宗强教授和尚卓教授为共同通讯作者，王宗强教授为最后通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08678-9

制版人： 十一

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