复活大师—GSK

葛兰素史克算是复活（ 暂指临床成功 ）失败药物领域的大师。

通过坚持不懈的努力，成功将退市BCMA-ADC药物 Blenrep 复活，用两个Ⅲ期临床相继 REAMM-7和DREAMM-8成功临床挽回大家的信心 ，今年7月， 重新提交的上市申请也 获得了监管机构（EMA）的受理，重返市场指日可待。

同样，在 慢性阻塞性肺病（ COPD ）曾经 失败的适应症 上，公司再次发挥了复活的超能力 。 近日，葛兰素史克宣布 IL-5抗体Nucala的 Ⅲ期临床MATINEE中达到了试验主要终点，相比于安慰剂组，Nucala组 COPD 患者年化的中/重度急性加重率有统计学意义的显著下降。 安全性结果与既往研究一致。

这是自2018年被FDA拒绝后，Nucala再次在这一适应中报告的临床好消息。MATINEE的具体数据将在未来的医学大会上公布。

中性粒细胞炎症通常被认为 COPD 重要病理特征之一， 但有20%-40%的COPD患者以嗜酸性粒细胞升高为特征的2型炎症内型。研究表明，相较于非2型炎症的COPD，2型炎症的COPD患者的急性加重风险以及再入院风险更大。

IL-5是2型炎症通路的关键驱动因子之一，在促进嗜酸性粒细胞的发育、分化、成熟活化以及存活过程中起着关键作用。

Nucala是GSK开发的一款IL-5单抗，可通过靶向结合IL-5，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体（IL5Rα）的结合，抑制嗜酸性粒细胞的生物活性，降低血液、组织和痰液中嗜酸性粒细胞水平，从而减少嗜酸性粒细胞所介导的炎症和组织损伤。

Nucala是全球首款获批的IL-5靶向药，2015年首次在美国获批上市，作为12岁及以上严重哮喘患者的附加治疗。

基于在哮喘中取得的突出疗效，GSK也试图将其应用范 围扩大至COPD。为此，开展了两项关键的Ⅲ期临床研究METREX和METREO，旨在将Nucala作为 COPD患者 三联吸入疗法（ICS/LABA/LAMA）的一种附加疗法，两个试验按照平行分组、安慰剂对照设计，主要终点也都是年化的中/重度急性加重率。

不过， METREX和METREO 取得了一成一败的结果。

在METREO中，尽管Nucala在减少COPD病情恶化方面有着积极的治疗趋势，但没有达到统计学意义。 METREX中，试验结果看起来是积极的，Nucala显示出了嗜酸性粒细胞计数（血液）较高的COPD患者中/重度恶化发作率的降低。

基于此，GSK在2017年11月向FDA递交了Nucala补充生物制品许可申请(sBLA)， 作为嗜酸性粒细胞性COPD吸入维持治疗附加疗法。

但是面对这两项不同的临床结果，监管方产生了质疑。

2018年7月，该sBLA得到了FDA专家委员会（肺过敏药物咨询委员会PADAC)的压倒性反对票（16:3），专家成员表示，没有足够的证据表明Nucala对这些COPD患者有效。

PADAC专家成员指出， 在对于某些关键次要终点，如发生首次中度至重度COPD急性加重的时间在数值上仅显示出有利于Nucala的趋势，然而在重度COPD急性加重率、第一秒用力呼气量（FEV1）、圣乔治呼吸问卷评分（SGRQ）方面，Nucala与安慰剂相比并没有表现出一致的临床意义上的差异。

最终在2018年9月，FDA向GSK发出了完整回复函 (CRL)，FDA要求GSK提供更多的临床数据来支持上市批准。另外，Nucala的临床试验中纳入了哮喘患者，也影响对其在COPD中整体疗效的评价。

另外一个重要玩家，阿斯利康在这上面的尝试同样失败了。

2018年3月和5月，阿斯利康的IL -5R单抗Fasenra针对中重度COPD恶化加重的两项关键III期试验GALATHE和TERRANOVA相继宣告失败，未能达到统计学意义上显著减少中重度COPD患者病情恶化的主要终点。随后，阿斯利康撤回Fasenra作为COPD附加治疗的上市申请。

Nucala和阿斯利康的Fasenra双双失利给COPD的药物开发蒙上了一层阴影。但是也不是全无贡献，至少提示了其在高嗜酸粒细胞计数COPD群体中的治疗潜力。

其中临床策略最为成功就属 赛诺菲/再生元的 IL-4R抗体Dupixe nt。

一开始，赛诺菲/再生元也将 Dupixe nt的 获益群体锁定在高嗜酸性粒细胞计数患者人群（≥300个细胞/ml以上）。

2023年3月23日， 首个 治疗CO PD Ⅲ期临床OREAS宣告成功，临床结果显示，在52周的治疗中，与安慰剂相比，Dupixent能够使得中度或重度COPD急性加重程度下降30%。

这是首个证明对COPD患者急性加重有临床意义和显著减少的生物制剂，同时还证明了肺功能、生活质量和COPD呼吸系统症状的显著改善。

今年7月，Dupixent已经获得欧盟批准治疗COPD，在美国也将迎来审批决定（PDUFA日期为9月27日），中国和日本预计2025年上半年获批。