▲第一作者：
刘云龙
通讯作者：徐政虎
通讯单位：山东大学
论文DOI：10.1021/acscatal.4c07749
（点击文末「阅读原文」，直达链接）
今天对山东大学徐政虎教授课题组来对他们最新发表的ACS Catalysis进行分享。在此，特别感谢山东大学徐政虎教授课题组的支持。
文章提出了邻位官能团导向的，金属铑催化的以甲酰基为保护基的邻炔基萘胺为内炔的不对称
[2+2+2]
环加成反应，用于从头构建轴手性联芳基六取代苯衍生物。观察到了导向基团的位阻效应是反映的关键，其中甲酰基具有最小的空间位阻，效果最好。此外，为了活化邻羟基芳基炔烃，作者开发了一种新颖的铑
/
硫脲协同催化
[2+2+2]
环加成反应，该反应的关键在于手性有机催化剂促进邻羟基萘炔形成参与环加成的手性
VQM
中间体，提高了反应活性与对映选择性。
多取代苯类化合物骨架常见于是天然产物、有机半导体材料和手性配体中。具有轴手性多取代苯的不对称合成仍然是有机合成中的一个重大挑战。合成多取代苯的两种主要方法包括对现有芳环的逐步官能化和利用环加成反应进行多取代苯环的从头构建。当大位阻内炔作为反应组分时，可以实现轴手性多取代苯的不对称合成。金属铑催化的炔烃
[2+2+2]
三聚反应已发展成为一种构建多取代苯衍生物的有力策略，铑催化的双炔与第三个大位阻的内炔的高阶环化反应可以原子经济性地生成轴手性六取代取代苯衍生物，实现了一系列具有手性
C−N
、
C−B
、
C−C
手性轴的多取代苯化合物的构建。在以往的研究中，选用的内炔底物通常连有拉电子基团来实现其活化。要实现对更加普适的惰性大位阻内炔的对映选择性插入存在着一定的挑战。
采用一定策略来活化惰性大位阻内炔，提高其反应活性，同时优化反应的对映选择性是要解决的首要问题。对于邻炔基萘胺这类底物，反应活性高，但对映选择性差，作者利用导向催化的策略，在氨基上引入保护基作为导向基团来调控反应的对映选择性。对于邻炔基萘酚这一类底物，结合联烯醌（
VQM
）化学的发展，作者设想在反应体系中加入手性有机小分子催化剂，从而形成高反应活性的手性联烯醌中间体来参与金属铑催化的不对称
[2+2+2]
环加成反应。
a
Reaction conditions:
1a
(0.1 mmol),
2
(0.15 mmol), [Rh] (5 mol%), and ligand (5 mol%) in PhCH
3
(2 mL) at 40
o
C for 12 hours under N
2
.
b
Isolated yields of
3
, the number in parentheses represents the yields of the diyne dimer
4
.
c
Determined by HPLC analysis using a chiral stationary phase.
作者筛选了一系列的氨基保护基，发现羰基作为导向基团能极大地提高反应的对映选择性。另外，导向基团的空间位阻大小对反应活性影响明显，当使用空间位阻最小的甲酰基作为导向基团时，反应活性最高。通过对金属催化剂的进一步筛选可以得到最佳条件。
a
Reaction conditions:
16a
(0.2 mmol),
17a
(0.3 mmol), Rh(COD)
2
BF
4
(5 mol%), ligand (5 mol%), solvent (2 mL), 40
o
C, under a N
2
atomsphere. [b]Isolated yields. [c]Determined by HPLC analysis on a chiral stationary phase.
对于邻炔基萘酚，之前的催化体系不能获得很好的对映选择性。借鉴联烯醌化学，作者发展了铑
/
硫脲协同催化体系，研究了一系列有机小分子催化剂与金属铑
/
双膦配体的匹配
/
失配情况。
在建立两个反应体系之后，作者对反应的普适性进行了考察，各种带有不同取代基的惰性内炔都是合适的底物。此外，还对双炔的底物范围进行了拓展。轴手性联芳基六取代苯产物经过进一步的合成转化，可以得到一系列手性硫脲双功能催化剂，在不对称催化领域具有一定的应用前景。
为了阐明协同催化反应体系的机理，作者进行了控制实验。当羟基被甲基保护时，在标准条件下没有发生反应，这表明可能是硫脲催化生成的
VQM
中间体。如果萘被一个简单的苯基（
20
）取代，产率会大大降低，这是由于
1,5-H
迁移在苯环上的脱芳构化要困难得多。非手性硫脲
O‘
用于标准反应会大大降低反应的对映选择性，表明手性硫脲可能促进产生手性
VQM
中间体，参与金属铑催化的
[2+2+2]
环加成反应。基于此，提出了可能的反应机理。
为活化低活性大位阻内炔的不对称
[2+2+2]
环加成反应，作者建立了最小官能团导向策略和金属铑
/
硫脲协同催化策略，实现了合成策略的创新和
C−C
轴手性联芳基六取代苯的合成。反应的显著特征包括
100%
的原子经济，广泛的底物范围，使用常见的
BINAP
型配体，以及非常温和的条件。本文发展了活化惰性大位阻内炔的策略，为实现惰性大位阻内炔参与的阻转选择性环加成反应来构建轴手性化合物提供了研究思路。
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