▎药明康德内容团队编辑
每一次医学突破都源于对疾病靶点的深入探索。2024年，“科学潜在靶点奥运会”正式拉开帷幕！在癌症、中枢神经系统疾病和代谢类疾病三大领域，药明康德内容团队精心甄选了12个潜在靶点作为参赛选手，展现它们在解析疾病机制与未来治疗中的非凡潜力。本文将带您深度剖析这些靶点的独特之处，并期待与您共同探讨科学竞赛中的最终赢家。文章结尾还邀请您投票，选出您最看好的选手，看看谁能率先冲过终点，进入临床造福患者！
此外，我们也为读者精心准备了一份2024潜在靶点完整表格，覆盖近200个具转化潜力的疾病靶点，按癌症、中枢神经系统疾病、代谢类疾病、免疫与炎症、传染病、罕见病等八大类别进行详细划分，并标注哪些靶点已有药物进入临床试验。如果您对这些前沿靶点感兴趣，欢迎扫描二维码填写资料，申请获取这份完整靶点名单！
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在“科学潜在靶点奥运会”的舞台上，中枢神经系统疾病项目汇聚了四位表现不凡的“选手”：LILRB4、PCDHA9、TRPC5和ZBTB21。这些潜在靶点展现了巨大的治疗潜力，它们的“出场”引发了关于未来谁将首先在药物开发中脱颖而出的讨论。让我们逐一了解这些令人期待的参赛选手。靶点发现：LILRB4是一个抑制性免疫球蛋白超家族受体，最初因其在免疫调节中的作用被关注。在阿尔茨海默病（AD）研究中，科学家发现LILRB4高表达于AD患者的小胶质细胞上。进一步研究表明，LILRB4可通过与载脂蛋白E（ApoE）结合，调控小胶质细胞的活动。机制解析：研究团队发现LILRB4可与ApoE相结合，使用携带人类LILRB4转基因、并具有淀粉样蛋白β（Aβ）沉积的小鼠模型，并通过LILRB4靶向单抗进行干预时发现：- LILRB4单抗可降低Aβ积累并减轻Aβ相关的行为异常。
治疗潜力：这篇发布于Science Translational Medicine的研究（PMID：38569016）指出LILRB4靶向单抗具有清除Aβ、缓解AD相关行为异常的显著潜力，为阿尔茨海默病的靶向治疗提供了全新视角。LILRB4因其独特的作用路径和良好的临床前表现，因此获得入选。PCDHA9：肌萎缩侧索硬化症（ALS）的神经保护先锋靶点发现：PCDHA9作为原钙黏蛋白家族的一员，最早在神经元黏附和突触功能中被发现。在对ALS患者的外显子组分析中，研究发现PCDHA9突变（p.L700P）与多例ALS患者显著相关，并在小鼠模型中进一步验证了其病理影响。机制解析：研究人员在分别携带Pcdha9点突变和删除突变的两种小鼠模型中发现：- 小鼠的脊髓运动神经元丧失、肌肉萎缩和神经肌肉接点的结构/功能异常，导致瘫痪和早期死亡。
- 突变激活了脊髓中FAK和PYK2信号通路，并显著降低运动神经元中的NKA-α1表达。
- 小鼠神经细胞中的细胞粘附、离子转运、突触组织和神经元存活相关信号紊乱。
治疗潜力：这篇发布于Nature Communications的研究（PMID：38467605）发现Pcdha9突变小鼠展现ALS患者的疾病表现，是该疾病的潜在靶点，该研究为未来ALS干预疗法提供重要线索，因而囊获参赛资格。▲Pcdha9点突变与删除导致小鼠ALS病理症状的示意图（图片来源：参考资料[2]）
TRPC5：情绪与行为调节的全能选手
靶点发现：TRPC5是瞬时受体电位通道家族成员之一，最早因其在感知外界刺激并将其转化为电信号的功能被研究。TRPC5基因缺失被发现与显著行为和生理异常相关。TRPC5缺失男性携带者表现出寻食、肥胖、焦虑和自闭症，而女性携带者则患有严重的产后抑郁症。
机制解析：研究人员在携带对应人类TRPC5功能丧失突变的小鼠Trpc5突变模型中进行了详细解析，发现：
- 缺失Trpc5会导致肥胖、快感缺乏、抑郁样行为和母性能力受损。
- Trpc5过表达可以显著逆转上述异常，恢复小鼠的正常行为。
治疗潜力：这篇发布在《细胞》上的论文（PMID：38959890）显示TRPC5为情绪和行为紊乱的潜在治疗提供了突破口，尤其在产后抑郁症的干预中具有重要意义。尽管目前仍处于早期研究阶段，但其在改善情绪行为方面的显著效果为未来研究奠定了基础，因而获选参赛。▲TRPC5基因缺失被发现与显著行为和生理异常相关（图片来源：参考资料[3]）
ZBTB21：唐氏综合征（DS）的认知调节新星
靶点发现：ZBTB21是一种锌指蛋白，由21号染色体（HSA21）编码。它在DS的发病机制中扮演着关键角色。DS是最常见的染色体异常疾病，也是导致智力障碍的主要原因。然而，具体HSA21如何影响DS病理过程长期未被完全揭示。ZBTB21被发现在认知功能调节中扮演重要角色。机制解析：ZBTB21是一种转录抑制因子，通过与cAMP反应元件（CRE）DNA结合，负向调控与突触功能相关的基因表达。- 在DS小鼠模型中，Zbtb21基因的表达量异常增加，导致认知障碍、突触功能缺陷及基因表达紊乱。
- 进一步研究显示，ZBTB21与CRE结合的能力与CRE结合因子（如CREB）存在竞争，抑制了CRE依赖性基因的表达，从而对突触可塑性、学习和记忆产生负面影响。
治疗潜力：这篇发布于Science Advances的研究（PMID：38959316）表明，正常化Zbtb21基因拷贝数可成功逆转DS小鼠的认知表现、突触功能和相关基因表达异常。这一发现揭示了ZBTB21作为认知障碍潜在治疗靶点的价值，为唐氏综合征的精准治疗提供了新的方向。ZBTB21故而获得本届潜在靶点奥运会的参赛资格。
▲Zbtb21基因拷贝数正常化可纠疾病小鼠神经元的转录缺陷以恢复突触功能（图片来源：参考资料[4]）
在“科学潜在靶点奥运会”的舞台上，代谢类疾病项目吸引了四位重量级参赛选手：MS4A7、Cholesin、NK2R和DRAK2。这些靶点分别在脂肪性肝炎、高胆固醇、肥胖和2型糖尿病领域展现了独特的治疗潜力。让我们一起揭晓这些选手的出场亮点，并期待未来谁能率先带来药物开发的突破，造福患者。MS4A7：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的免疫驱动者靶点发现：MS4A7是膜跨四域蛋白家族的一员，最新研究显示它与MASH（原名非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）密切相关。研究发现，MS4A7在患者及MASH小鼠模型的肝脏TREM2+巨噬细胞中表达显著上调，与肝损伤的严重程度呈正相关。机制解析：研究揭示了MS4A7在MASH发病中的关键作用：- 脂肪变性肝细胞损伤后释放的脂质滴（LD）会以MS4A7依赖的方式激活NASH相关巨噬细胞（NAMs）加剧MASH相关肝损伤。
- MS4A7通过直接激活NLRP3炎症小体，加剧肝微环境中的炎症反应。
- 敲除全身或髓系Ms4a7基因显著减轻在小鼠中高脂饮食诱导的肝损伤及脂肪变性。
治疗潜力：这项发布于Science Translational Medicine的研究（PMID：38478630）揭示了MS4A7-LD-NLRP3炎症小体通路，提供了驱动MASH病理的新靶点。这一发现为开发抗炎疗法以改善代谢性肝病提供了重要方向，MS4A7因而获得参赛资格。靶点发现：Cholesin是一种新发现的肠道激素，由此前功能未知的基因C7orf50（人类）和3110082I17Rik（小鼠）编码。研究显示，肠道在吸收胆固醇时会刺激cholesin分泌，发挥调控肝脏胆固醇合成的作用。机制解析：Cholesin通过与GPR146受体结合抑制胆固醇合成，具体机制包括：- Cholesin通过抑制PKA信号通路，下调在肝脏中SREBP2介导的胆固醇合成基因表达。
- Cholesin-GPR146信号轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用。
治疗潜力：这项发布于《细胞》的研究（PMID：38503280）揭示了由cholesin所介导的胆固醇代谢新调控机制，为高胆固醇血症和动脉粥样硬化治疗提供了新的切入点。这种天然激素有望成为未来的降脂药物，打破传统疗法的局限。▲Cholesin介导胆固醇代谢调控机制示意图（图片来源：参考资料[6]）
NK2R：肥胖治疗的双重调节者
靶点发现：NK2R被确认为一个能够同时抑制食欲和增加能量消耗的关键靶点。该靶点与肥胖和葡萄糖代谢密切相关，成为新一代抗肥胖策略的突破口。
机制解析：研究人员开发了具选择性、长效的NK2R激动剂，并在多物种模型中取得显著效果：- NK2R激动剂可绕过典型的瘦素信号传导，并以诱导能量消耗和非厌恶性食欲抑制来引起小鼠体重减轻。
- 在肥胖糖尿病猕猴模型中，NK2R激动剂显著降低动物的体重、血糖、甘油三酯和胆固醇水平，并改善其胰岛素敏感性。
治疗潜力：这篇发布于《自然》的研究（PMID：39537932）表明，NK2R通过激活单一靶点即可实现抑食与能量消耗的双重作用，有望成为安全有效的肥胖治疗靶点，为代谢疾病治疗带来革命性突破。▲NK2R激动剂可安全改善糖尿病肥胖猕猴的心脏代谢疾病（图片来源：参考资料[7]）
DRAK2：2型糖尿病的β细胞攻击者
靶点发现：DRAK2在2型糖尿病患者胰腺组织中显著上调，被证实是导致β细胞功能受损的关键调节因子。
机制解析：胰岛β细胞中的自噬（autophagy）功能若受阻，可能导致细胞凋亡，从而损害胰腺β细胞功能。DRAK2通过抑制自噬，影响胰岛β细胞的功能与存活：
- DRAK2磷酸化ULK1的Ser56位点，诱导其泛素化并抑制细胞自噬。
- 在高脂饮食小鼠模型中，敲除Drak2可维持β细胞功能免受高脂饮食影响并改善代谢状态。
治疗潜力：这项发布于Science Translational Medicine的研究（PMID：38324636）证实靶向DRAK2可恢复β细胞的自噬功能，保护其免受代谢压力引起的凋亡。这一靶点为2型糖尿病提供了全新治疗策略，有望帮助患者延缓病情进展。在“科学潜在靶点奥运会”的癌症项目中，四位参赛选手——ITPRIPL1、SMYD5、B3GALT6和GPR34，以其独特的机制和治疗潜力吸引了全场目光。它们分别代表了不同类型的癌症靶点研究，为未来精准治疗带来了无限可能。让我们共同见证这些靶点的出场表现！
靶点发现：ITPRIPL1（也称为CD3L1）是一种抑制性配体，通过与T细胞CD3ε结合，抑制T细胞在肿瘤微环境中的激活。其高表达显著削弱了肿瘤免疫监视，成为多种癌症中免疫逃逸的关键因素。机制解析：研究揭示了ITPRIPL1在免疫逃逸中的重要作用：- ITPRIPL1能与T细胞表面CD3ε结合，显著减少钙离子内流并抑制ZAP70磷酸化，从而抑制T细胞的激活。
- ITPRIPL1靶向中和抗体的治疗增强肿瘤微环境中的T细胞浸润，显著抑制多种实体瘤小鼠模型中的肿瘤生长。
治疗潜力：这篇发布于《细胞》的研究（PMID：38614099）揭示ITPRIPL1为一T细胞活性的抑制剂，为肿瘤免疫治疗提供了全新靶点。抗ITPRIPL1抗体的临床转化有望显著提高实体瘤免疫治疗的疗效。▲靶向ITPRIPL1可激活肿瘤微环境中的T细胞（图片来源：参考资料[9]）
靶点发现：SMYD5是一种赖氨酸甲基转移酶，调控核糖体蛋白L40（rpL40）的表观遗传修饰。SMYD5在胃癌（GAC）患者中表达显著上调，与病情进展和临床预后不良密切相关。机制解析：SMYD5通过对rpL40的修饰促进肿瘤恶化，其具体机制包括：- SMYD5对rpL40的K22位点进行三甲基化（rpL40K22me3），导致肿瘤相关基因表达上调。
- SMYD5和rpL40K22me3在GAC患者样本中上调，且与患者的不良预后相关。
- 抑制SMYD5可显著减弱胃癌细胞的转移，并可与PI3K-mTOR抑制剂联用增强治疗效果。
治疗潜力：《自然》期刊上所发布的这篇研究（PMID：39048817）证实SMYD5为用于胃癌治疗的全新表观遗传靶点。靶向SMYD5在胃癌小鼠模型中实现了显著疗效，展示了强大的临床转化潜力。靶点发现：B3GALT6是一种半乳糖基转移酶，调控残留肿瘤细胞（RTCs）在乳腺癌中的休眠和复发。其高表达与乳腺癌患者的不良预后显著相关。机制解析：研究揭示了B3GALT6介导的信号轴在乳腺癌复发中的作用：- B3GALT6介导的硫酸肝素糖胺聚糖（GAG）的生物合成，与患者的预后不良相关。
- 通过B3GALT6-硫酸肝素/HS6ST1-6-O-硫酸化/FGF1-FGFR2信号轴增强休眠RTC存活率来促进肿瘤复发。
- 通过敲除B3GALT6或靶向FGFR2，可显著抑制肿瘤复发。
治疗潜力：这篇《细胞》论文（PMID：38065100）指出靶向B3GALT6可能为清除残留肿瘤细胞、阻止乳腺癌复发提供了重要方向。靶向FGFR2的策略有望成为乳腺癌复发治疗的新突破。▲B3GALT6调控残留肿瘤细胞在乳腺癌中的休眠和复发（图片来源：参考资料[11]）
GPR34：抗肿瘤免疫的代谢检查点
靶点发现：GPR34是一种赖氨酰磷脂酰丝氨酸（LysoPS）受体，在肿瘤微环境中的1型先天淋巴细胞（ILC1）当中过表达。GPR34的激活抑制了ILC1的抗肿瘤活性，是免疫代谢检查点的关键调控者。
机制解析：研究表明，GPR34通过代谢调控抑制ILC1抗肿瘤作用：
LysoPS通过激活GPR34抑制ILC1功能。
- 敲除Gpr34或LysoPS合成酶Abhd16a基因，可显著增强ILC1抗肿瘤活性。
- 在癌症患者中，肿瘤中ABHD16A的表达或ILC1中GPR34的表达与ILC1或ILC1样细胞的抗肿瘤活性呈负相关。
治疗潜力：这篇发布于Nature Immunology的研究（PMID：39358444）揭示GPR34作为免疫代谢检查点，为ILC1调控型免疫治疗提供了新思路。靶向GPR34的拮抗剂有望开发为肿瘤免疫治疗的新一代药物。在了解完这12位“科学潜在靶点奥运会”参赛选手后，药明康德内容团队诚邀您参与投票，选出您心目中的最佳靶点，预测哪位选手最有可能率先进入临床应用于相关适应症，为患者带来希望和福音！同时，欢迎您扫描二维码填写信息，申请获取由药明康德内容团队精心整理的《2024潜在靶点完整表格》，涵盖多个疾病领域近200个具有转化潜力的靶点！▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年潜在可转化创新靶点》分析报告
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参考资料：
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