遗传学能为医学带来更多的准确性、更全面的诊断和个性化的治疗，但是对于一些人来说，基因检测，反而给他们带来了更多的疑问。
AnneMarie Ciccarella 是一 57 岁的黑发女郎，她语速很快，带着明显的纽约口音。她认为她对乳腺癌已经了如指掌了。1987 年，她的母亲被诊断患出乳腺癌，她的其他几个亲人也得了这种病。当医生在她的一个乳房中发现可疑肿块时，她立即寻求基因检测的帮助，以寻找两种 BRCA 基因上的突变。突变之中一个，有 20% 以上的可能与乳腺癌的家族遗传有关。
Ciccarella 以为检测的结果能给她一个交代。恰恰相反，检测只是在仅 BRCA1 和 BRCA2 中确定出了未知变异（VUS，雷锋网注：一种与疾病之间的关联还不确定的变异）。与引发疾病和良性肿瘤的致病突变不同，人们对这些遗传变异的了解还不足以指出它们是否与疾病有关。
“我只知道人的基因会发生变异，在我家族中存在的癌症病例也让我相信我身上也有变异的基因。我不知道竟然还有这么多未知的情况，我什么结论没有得到，我抽了那么多血，得到的反馈却是一个大大的问号。”Ciccarella 说。
成千上万的人对他们的 BRCA 基因进行过检测，以在遗传上确定他们是否更易患上乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和其他癌症。约有 5% 的人发现他们的基因携带未知变异。未知变异的比例要比其他类型变异的比例高得多：一项研究表明，近 20% 的基因检测结果，都是检测者携带了未知变异。
导致疾病的遗传变异非常罕见，但这并不意味着所有罕见的变异都会引发疾病。那么我们是否应该改变我们处理基因检测不确定性的方式呢？
纽约哥伦比亚大学的生物伦理学家 Robert Klitzman 说：“这里有很多的不确定性。”人们希望基因检测做到像怀孕检测一样，他解释说：“怀孕检测结果会告诉你，你是不是真的怀孕了。但基因检测相反，它更像是天气报告。”而大多数人都没有准备好面对这种不确定性。
当科学家们对一组在一年前就获得了 BRCA 基因检测的妇女进行调查时，发现，得到不确定结果的妇女要比那些得到明确结果（即使结果显示致病）的妇女更加紧张和焦虑。一项后续研究表明，认为自己有更高的患病风险的人，对不确定结果的容忍度越低，更有可能长期承受巨大的心理压力。
早在她的测序结果出来之前，Ciccarella 的家族史就让她决定做双边乳房切除术了。对她来说，她是否会患乳腺癌的问题已经有了答案，并做了最坏的打算。但为了自己的儿女，她仍然希望得到些提示，好让他们知道他们是否有癌症的遗传风险。不过，和许多家庭一样，他们发现基因测序并不会为每个人都提供明确答案。
无法解释的基因突变
我们都是突变体。很久以前，使我们成为我们的 30 亿个 DNA 片段，像刻在纪念碑上的字一样，只发生微小变化。科学家曾经认为 DNA 突变，在很大程度上是有害的。
直到 20 世纪末 21 世纪初，随着人类第一次进行基因组测序，研究人员才意识到，他们对突变的看法是错误的。基因突变并不都是罕见的并损害健康的，他广泛分散在人类基因组中。平均每个人携带大约 400 个特有的突变，但我们大多数人的健康并没有因此而受损。
这挑战了遗传学的一些基本原则，以及科学家和医生们解释基因检测的方式。
当瑞典医学中心的遗传咨询师 Robert Resta 在 20 世纪 80 年代末开始研究遗传检测结果时，只能识别出染色体异常或大量 DNA 的变异。当引入其他类型的遗传检测时，如用于检测 CFTR 基因突变导致囊性纤维化的方法，相关的解释仍然是简单直接的。因为大多数接受过 CFTR 基因测序的人都有囊性纤维化的临床病症，所以自然而然的，Resta 相信，在该基因上观察到的突变是导致囊性纤维化的原因。然而，在过去几年中，基因测序的费用急剧下降，医生越来越倾向于在诊断早期要求进行 DNA 检测。随着更多的数据的收集，我们所携带的突变越来越多地被揭示出来。
“事实证明，突变是种常态。在基因中发现突变才是正常的。这是一个思考人类基因组的全新方式。如果你没有发现突变，说明你的测序仪可能有问题，“Resta 说。
斯坦福大学遗传性心血管病中心的遗传咨询师 Colleen Caleshu 表示，当科学家通过对大量的基因进行单次检测也就是基因组检测时，几乎可以说，他们至少会发现一种未知变异。她补充道：“检测的基因越多，发现的变异就会越多。“我们的基因有许多的突变，大部分的突变都非常罕见，但罕见也就意味着它是不可解释的。”总而言之，对我们检测的东西，我们了解得还太少。
第二代基因测序技术使得基因检测流行开来，以寻找可能与患者症状有关的一系列基因突变。但与此同时，这个不确定的灰色区域也不断扩大。Resta 表示，在三种可能的结果中，致病、良性或不确定，致病的概率最小，但不确定的概率最高。
如果临床医生难以解释遗传检测结果，对患者来说，这也是难以接受的。Yvonne Bombard 在职业生涯中的最后几年，曾在多伦多圣迈克尔医院（St. Michael’s Hospital）担任基因组卫生服务研究员，旨在了解家庭如何理解基因检测结果。
“很少有关不确定的结果对家庭的影响的研究，这项技术还太新了，”Bombard 说。
心理肿瘤学的一项小型研究调查了 24 名在基因检测中得到了未知变异检查结果的，已患乳腺癌或卵巢癌的妇女。研究发现，她们中的许多人对这种结果存在误解。虽然三分之二的人在三年后仍然清楚地记得，她们检测中检测到的变异是未分类的，但 79% 的人却将该结果理解为有较高的患癌遗传风险。而三分之一的人也根据这一结果对他们的医疗保健方案作出重大改变，这是 Resta 和 Caleshu 不推荐的。
疑似遗传病儿童病患的家属也面临这类似的困难。Caleshu 解释说，父母倾向于将没有归为“良性”的变异理解成他们孩子患病的原因。但是，她也表示理解，毕竟这些家庭苦苦追寻了那么久了，就想有个答案。
这些家庭或许对医疗机构有些失望，当病人曲解诊断结果时，他们却事不关己，高高挂起。而在没有明确描述的情况下，人们很容易认为在检测中发现的遗传变异一定是有害的。Caleshu 的主要工作就是提供预检咨询，以便患者了解检测的风险和限制。她说，她的团队换了一种传达检测结果的方式，使得患者和医生不会太多地关注未知变异。然而，即便有正确的遗传学引导，不确定性依然可能造成不安。
众说纷纭，令病人家属感到迷茫
Ciccarella 曾经目睹母亲忍受化疗的痛苦，她自己也经历过类似的艰苦的治疗方案。如果她能获得相关的遗传信息，来帮助她的子孙后代通过筛查、生育规划和预防性乳房切除术来避免这些痛苦，那么她一定会行动。
她决定让另一个机构检查她的遗传检测结果，于是要求测序公司 Myriad Genetics 向她提供数据。但 Myriad Genetics 拒绝了。由于他们拥有这些基因数据的专利，任何其他个人或机构都不能共享他们专有的遗传数据。
于是她开始关注 ACLU（美国公民自由联盟）反对 Myriad 遗传专利的诉讼。希望如果他们赢了，她或许就能在别的机构得到另一种答案。2013 年，美国最高法院宣布支持 ACLU，Myriad 的专利失效。但是，Myriad 仍然拒绝发布原始的测序数据，并说这样做会违反健康隐私法。
Ciccarella 与 ACLU 和其他三名想要得到自己完整序列数据的人员联手，准备在 2016 年起诉 Myriad，认为 HIPAA 是支持患者保有自己的数据的。5 月 18 日，诉讼前一天，Myriad 扭转了立场，并向 Ciccarella 等发布了序列数据。她发现，Myriad 将其中一种未知变异重新归类为良性，但是当她在公共基因变异数据库检索这种变异时，她发现，没有其他机构对这种未知变异作出更改。
“那么究竟谁才是对的？现在有两种不同的观点，这就是问题所在。同一件事情有两种说法，我的女儿刚发现了一个良性肿瘤，我真的非常迷茫。”Ciccarella 说。
Ciccarella 的案件虽然已经在法庭外解决了，但另一个案件却表明，基因检测不确定性的战斗才刚刚开始。2016 年 2 月，Amy Williams 因其子 Christian 的死亡向 Athena Diagnostics、ADI 控股公司和 Quest Diagnostics（Athena 的母公司）提起诉讼。
2005 年 8 月 23 日，Christian 出生时，是一个看似健康的金发碧眼的小天使。在那年圣诞节的前，他第一次癫痫发作，之后又连续发生了更多次。尽管采取了无数的药物治疗和检查，仍然没有人能弄清楚是什么原因导致了他的连续发病。他在 2007 年年初做了大量检查，包括一个称为 SCN1A 的基因检测。执行基因检测的 Athena Diagnostics 表示，Christian 有一个未知变异。由于没有明确的遗传学诊断，他的医生对他采取了保守疗法，尽管这疗法对他的持续性癫痫发作并没有什么效果。
2008 年 1 月 5 日，Christian 与家人庆祝完一个迟来的圣诞节后上床睡觉。但是到了清晨，他没有醒来，那天拍摄的视频根本看不出有什么征兆。其官方死因是癫痫发作。
六年后，考虑到重建家庭，Amy 想检测自己的 DNA，以了解夺走他儿子性命的疾病是否会影响她未来的孩子。她再一次选择了 Athena，但除了她自己的结果，她还要求 Athena 提供 Christian 2007 年的实验室报告。她在更改过的报告中发现，Athena 将 Christian 的未知变异归类为与疾病相关的突变，这说明他有一种称为 Dravet 综合症的（也称为婴儿期严重肌阵挛性癫痫）的儿童期癫痫。一些用于治疗癫痫的药物对于有 Dravet 综合症的孩子来说是有毒的，并会增加他们的死亡几率。而 Christian 就是这些孩子中的一员。
Amy 认为，这说明 Christian 接受的治疗加重了他的病情。
她现在希望 Athena 解释是什么时候，又是为什么重新归类这个变异的。当过特殊教育老师的 Amy 自己到科学文献中去寻找蛛丝马迹。她发现在 2006 年，Christian 的 DNA 被检测之前，澳大利亚有一个家庭就确定了相同的 SCN1A 基因变异。更让人顾虑的是，SCN1A 基因的专利文献已经确定了这种变异的致病性（基因中单个氨基酸的变化）。Athena 拒绝解释，Amy 便起诉了他们。
她的指控包括：Athena 本有足够的资料，能在 Christian 进行基因检测前就重新归类好这种变异，如果他们能够做到，Christian 的诊断和治疗方法就会不同，他就不会因 Dravet 综合症引起的连续癫痫发作而死。
Athena 和其他两家公司都反对这些指控，并认为该案应被驳回。他们说，2007 年的实验报告强调了检测结果的不确定性。而且即使没有药物作用，Dravet 综合症也会导致 Christian 癫痫发作。当时 Athena 也强烈建议了进一步检测（特别是对 Christian 父母的检测，Athena 免费提供，但没有进行）。而只有这些附加的检测也完成了才能给出最后的诊断结果。雅典娜的母公司 Quest Quest 拒绝对本案发表评论，但是这个案子让基因测序行业中的许多人开始思考，将来需要做出哪些改变。
这个案子也反映出现代基因检测的不确定性，以及可能引发的研究机构与患者及其家属之间的紧张局势。同时，也并说明了临床基因测序机构日益严格的审查，他们如何共享变异数据以及如何解释这些数据。监管机构、研究人员、患者和测序机构必须共同努力，寻找改进这些过程的方法。
患者期待的是明确的答案
Tess Bigelow 是一个活力四射的 7 岁小孩，浅棕色的头发向前卷曲到她的脸上，烘托起她那副明亮的粉红色边框眼镜。Tess 出生几个月后，2009 年 11 月，她的父母 Bo 和 Kate 注意到事情有些奇怪。她不会翻身，也没有其他成长的特征。到 2010 年 6 月，她的父母才意识到问题的严重性。
“她不会和别人互动。就像她不在场一样。我们知道她在那里，我们根本无法和她互动。“她父亲说。
随着年龄的增长，Tess 并没有开始说话或其他形式的沟通，她仍然无法站立和走路。全面的体检也没有反应出任何问题，所以波士顿以及 Tess 的家乡——缅因州波特兰的遗传学专家都建议：检查 Tess 所有的基因。他们希望这样就能得到答案，他们提醒 Bigelows 一家不要放弃希望。Tess 的测序结果显示，一种名为 USP7 的基因在她身上发生了突变，但没有人能确定这个突变就是她患病的原因。
“无论他们跟你怎么解释，你始终期待一个答案。不愿相信线索就这样断了，”Bo Bigelow 说。
他开始研究关于 USP7 的一切。但是能找到的并不多。研究人员才刚刚开始了解该基因的作用，他找不到任何其他也有 USP7 突变的家庭。所以他决定看看他能不能让这些家庭来找他。Bigelow 在 2015 年 8 月深夜起草了一篇公开 Facebook 帖子中，描述了自己女儿的症状，以及她的测序结果。他祈祷了之后就发布了。
这个帖子得到了广泛的传播。有人分享到了 Reddit，之后又有一个研究生又提供给了德克萨斯州休斯敦贝勒医学院的遗传学家——Christian Schaaf。他正在研究 USP7 等与普瑞德威利症候群（注：Prader-Willi syndrome，俗称小胖威利症，一种自一岁左右就会开始无节制饮食的遗传病）有关的基因。
USP7 负责我们细胞蛋白回收机械的一部分，确保细胞能够快速清除废物，以防止这些物质构建成破坏或我们不再需要的蛋白质，但是有时候它快得将体内好的蛋白质也清除了。因为怀疑 USP7 中的缺陷可能导致疾病，Schaaf 搜索了贝勒医学院自己的遗传测序数据库和其他基因组数据库，发现了 7 例在 USP7 中有突变的儿童临床病例。
在 Bigelow 发送 Facebook 帖子的那天晚上，Bigelow 收到了 Mike Fountain 的一封电子邮件。Fountain 是与 Schaaf 关于 USP7 突变及其与疾病联系的论文的共同作者。第二天早上，Fountain 概述了其他七个孩子的一系列症状，他们听起来都跟 Tess 一样。看起来就像他们找到了确凿的证据，但只有更多的研究结果才能确定这个基因突变就是 Tess 的病因。
像许多有罕见疾病和需要特殊照顾的孩子的父母一样，Bigelow 已经学会了与不确定性共存。但他和其他家长和患者们，已经开始通过像 MyGene2 这样的渠道去共享他们的遗传数据来帮助他人。MyGene2 由 Michael Bamshad 和 Jessica Chong 创建。人们可以在上面分享自己的测序结果，以期促进研究并让有类似问题的家庭能抱团取暖。其他组织机构也在兴起，研究人员希望他们能够减少基因测序中阴魂不散的不确定性。
Heidi Rehm 是马萨诸塞州剑桥市 Broad 研究所的临床医学遗传学家，她在美国国立卫生研究院领导团队创建了两个数据库，帮助改善遗传数据的共享和监管。其中一个数据库叫 ClinVar，于 2012 年推出，用于遗传变异与症候群之间的联系。另一个叫 ClinGen，在 2013 年推出，被称为“用于精准医疗和研究的，揭示基因和变异的临床相关性的权威核心资源”。通过这两个资源，商业和学术测序实验室可以将他们的专业知识结合起来，准确地向人民描述他们的基因突变的含义。
大型测序研究机构结果的积累，如 Broad Institute 的 Exome 联盟，也有助于降低检测结果的不确定性。根据 Rehm 的说法，这一些机构的一些最早的研究成果给未知变异带来了最大幅度的重新分类。几乎所有这些重新分类都将未知变异定性为良性状态，这表明我们所有遗传蓝图中固有的正常变异和改变形性状的突变的数量很大。
要真正掌握人类所有的变异，科学家将需要几千万的基因检测数据。而获得这些数据的的唯一方法就是数据共享。
但无论数据库获建得多好，有多少人贡献了自己的基因序列，不确定性都不会完全消失。
每当我们的细胞进行分裂，复制 DNA 时，就会可能出现突变。这种不确定性对于寻求答案的患者来说简直令人发狂，但是，在 DNA 复制其双螺旋结构时，它就有可能发生。
原文：The Uncertain Future of Genetic Testing，来自美国著名杂志《大西洋月刊》。
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