在审查ANDA时,FDA会将仿制药中存在的杂质类型和数量与其RLD相比较。通常,仿制合成肽不应含有大于RLD中发现的杂质。任何杂质,包括新的杂质都应该是有道理的,以帮助确保仿制药比RLD不会带来更大的安全风险,包括免疫原性。
无论肽类药物是通过重组还是合成产生的,它都可能含有生产过程引入的杂质和在贮存过程中由于降解产生的杂质。由于仿制肽类药物与RLD具有相同的活性成分(通常非活性成分也是相同的)和标签贮存条件,因此无论是生产中引入,还是贮存过程中降解产生的杂质,仿制肽类药物都应与RLD相同。
FDA通常在评估肽类药物ANDA时会考虑肽药物产品的活性成分、非活性成分、贮存条件和降解所产生杂质的相同性,这与非肽药物的ANDA评估相一致。
另外肽的生产过程中也可能产生特定的杂质。由rDNA技术产生的杂质可分为三类:
● 肽相关杂质:包括与活性成分相关,但不同于活性成分的氨基酸序列,氨基酸序列的插入,缺失或其它修饰(例如氧化或糖基化)和肽残基;
● 宿主细胞相关杂质:包括宿主细胞DNA和宿主细胞蛋白;
● 其他(非肽相关)杂质:包括残留溶剂,试剂和金属等。
肽相关杂质和其他(非宿主细胞相关)杂质可能是由重组和合成过程中产生的。然而,宿主细胞相关的杂质仅发生在rDNA来源的肽类药物产品中。
仿制合成肽类药物与rDNA来源的RLD中的肽相关杂质之间的差异可产生不同的杂质特征,如果不受控制,可能影响合成肽类药物的安全性或有效性。
FDA建议申请人采用灵敏和高分辨率的分析手段(例如,UHPLC-HRMS)来检测和表征仿制合成肽类药物中的肽相关杂质,并与RLD相比较。
一般来说,对于本指南涵盖的肽,申请人应鉴定每种0.10%或更高的肽相关杂质。根据特定产品潜在的免疫原性风险,还可能要求申请人对于低于该阈值的肽相关杂质也要做出鉴定。申请人应确保仿制合成肽类药物中的杂质种类和杂质水平不超过RLD(例如,通过调整合成路线或纯化策略)。
基于对本指南涵盖的肽类药物中可能存在的肽相关杂质的理解,考虑到目前控制肽相关杂质的分析能力和制造能力,FDA认为,如果仿制合成肽类药物中新的特定肽相关杂质水平不超过0.5%,对于本指南中涉及的任何一种肽类药物按照ANDA途径提交通常是合适的。新的特定肽相关杂质水平高于0.5%会使FDA产生对在ANDA中无法充分解决的免疫原性潜在风险的担忧(例如,在这种情况下,对免疫原性风险的评估将需要临床资料)。
为了能够符合ANDA申请的要求,不管是由重组还是合成产生的肽类药物,不超过0.5%的新的特定肽相关杂质水平应与成品肽药物中由于批次间变化而观察到的少量非特定肽相关杂质相一致。然而,在提交ANDA后将经过随后的科学审查,FDA可能会要求ANDA申请人进一步降低特定肽相关杂质的水平,这具体取决于与特定杂质相关的风险以及具体药物品种。
对于不超过0.5%的每种新特定肽相关杂质,ANDA申请人应对杂质进行表征。此外,ANDA申请人应提供为什么这种杂质不影响仿制合成肽类药物的安全性(包括关于免疫原性)以及有效性的理由。这种理由应考虑杂质的特性和数量,杂质对肽的物理化学和生物学性质的影响以及肽特有的潜在风险。理由应包括仿制合成肽类药物和RLD之间杂质的差异不会对以下各项因素产生影响:产品的物理化学性质、生物活性或免疫原性风险。这些数据应证明每种新杂质不含有对主要组织相容性复合物(MHC)(称为T细胞表位)具有增加亲和力的序列。此外,数据应证明仿制合成肽类药物不会增加形成聚集体的聚集倾向或质量,特别是在强制条件下。并且不含与RLD相比对先天免疫活性具有更大或不同刺激的杂质或污染物。根据所提供的信息,FDA还可能会建议对仿制合成肽类药物进行额外的非临床免疫原性评估。