开年首笔大交易达成。近日，吉利德和利奥制药（LEO Pharma）宣布建立战略合作伙伴关系。双方将加快利奥制药小分子口服STAT6（信号转导子和转录激活子6）抑制剂的开发和商业化，并计划用于潜在治疗多种炎症性疾病患者。
而就在两周前，强生刚刚以3000万美元预付款引进一款STAT6抑制剂。该靶点有何魅力，引得MNC纷纷重金押注？
在了解STAT6靶点之前，我们先来看下吉利德的近况。吉利德曾经是抗病毒领域明星，凭借治疗丙肝、乙肝以及艾滋病的重磅药物，名利双收。随着重磅产品逐渐迎来专利悬崖，吉利德开始寻找第二增长曲线，除肿瘤外，吉利德开始把目光聚焦在炎症领域。
目前，吉利德在炎症领域主要布局了JAK抑制剂：非戈替尼（filgotinib，Jyseleca）、TYK2抑制剂GLPG3667、JAK1抑制剂GLPG0555。其中非戈替尼是一种JAK1小分子抑制剂，已在欧盟、日本获批上市，用于治疗对一种或多种疾病修饰抗风湿药物（DMARD）应答不足或不耐受的中度至重度类风湿性关节炎（RA）成人患者，也是吉利德目前唯一获批上市的JAK抑制剂，其余两款尚在临床研究阶段。
公司目前还在通过对外合作方式扩大炎症领域布局。2023年5月，吉利德宣布收购生物技术公司XinThera，这是一家聚焦免疫学炎症和精准肿瘤学领域的公司。通过此次收购，吉利德将补充包括炎症/免疫学MK2小分子抑制剂在内的早期管线资产。
同样在2023年5月，吉利德再次加码炎症领域，其与Arcus合作，从之前的肿瘤学研究扩大至炎症领域。两家公司早在 2020年就达成了为期 10 年的 联盟，重点是共同推进从Arcus开发管线中选择的下一代癌症免疫疗法。此后关于炎症领域的合作，吉利德将获得双方共同选定的最多四个适用于炎症性疾病的靶点启动研究项目的独家许可的早期选择权，并向Arcus支付可能高达10亿美元的期权费和里程碑付款。
此次与利奥制药合作开发的STAT6抑制剂进一步扩充了吉利德的抗炎领域管线。根据协议，吉利德将收购利奥制药的临床前口服STAT6小分子抑制剂和靶向蛋白质降解剂。吉利德将领导口服药物的进一步开发工作，而利奥制药将领导STAT6抑制剂潜在局部外用制剂的开发。利奥制药将有资格获得高达17亿美元的总付款，包括2.5亿美元的预付款等。
仅仅只是临床前产品就获得如此重金押注，STAT6靶点有何特殊之处？
STAT6是STAT家族蛋白的成员，在细胞因子信号转导中发挥作用并介导2型辅助T细胞 (Th2) 分化。因此，STAT6 在 Th2 炎症如特应性皮炎或哮喘的病理生理学中具有重要作用，是治疗多种免疫疾病和癌症的治疗靶点。但是由于分子机制复杂、且SH2结构域结合口袋的高极性等问题，导致靶向 STAT6的药物开发一直困难重重。
尽管如此，鉴于STAT6靶点巨大的市场潜力，还是有很多MNC加入该赛道。就在吉利德和利奥制药达成合作协议前不久，强生宣布与日本药企Kaken Pharmaceutical签订独家许可协议，强生将获得一款口服STAT6抑制剂KP-723在全球开发、制造和商业化的权利，该药物处于临床前开发阶段。根据协议条款，强生将向Kaken支付3000万美元预付款、12.175亿美元里程碑金额，以及个位数至低双位数比例的销售分成等。2025年，KP-723预计将开始在特应性皮炎（AD）中的1期临床试验，并可能应用于其他TH2介导的疾病。
2023年7月，赛诺菲和Recludix Pharma合作，共同开发一款临床前口服小分子STAT6抑制剂，用于免疫和炎症疾病患者。根据协议，Recludix将获得1.25亿美元的近期付款，以及可能获得超12亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及未来可能的产品销售高达两位数的版税。赛诺菲将拥有小分子STAT6抑制剂的全球权利。
STAT6作为JAK/STAT 信号通路上的关键分子，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能，其参与的信号通路与多种疾病有关，是过敏性疾病中Th2炎症的核心驱动因素，在免疫应答、炎症反应以及细胞增殖等多个生理过程中扮演关键角色。除炎症性疾病外，还与淋巴瘤等发病机制相关。据不完全统计，目前在研的STAT6药物约十余种，均处于临床早期阶段，国内在该赛道布局的有杭州百新生物等，处于临床前阶段。
参考来源：
1.https://www.fiercepharma.com/pharma/gilead-s-filgotinib-dream-nears-end-partnership-rebuild-blow-to-ceo-s-diversification-plan.
2.Lu X, Zhou Z Y, Xin Y, et al. Matching-Adjusted Indirect Comparisons of Filgotinib vs Vedolizumab, Tofacitinib, and Ustekinumab for Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis[J]. Inflammatory Bowel Diseases, 2023: izad037.
3.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01009.
