测序界的混沌江湖 | 深挖NGS产业的丛林脉象

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始于上世纪80年代中期的人类基因组计划（HGP）携PCR技术和taq聚合酶之余威，以破解人类DNA密码为己任，誓将肿瘤、衰老及心血管等疾病扼杀在摇篮之中。这项耗费几十亿美元的宏伟计划比肩曼哈顿计划和阿波罗计划，让全世界的科学家为之疯狂。既有诺贝尔奖获得者James Watson组成的多国正规军，也有J. Craig Venter带领的另类搅局者。其中Venter带领的科学家将鸟枪法发挥到极致，组装软件Celera Assembler - Whole Genome Shotgun Assembler至今仍在基因组学的研究中发挥着巨大作用。

左图为诺贝尔奖获得者，DNA双螺旋发现者James Watson。右图为原NIH高级科学家、前Celera首席科学家，现Human Longevity公司首席执行官J. Craig Venter。

不可否认的是，这场浩大的运动不仅为基因科学在工业界和学术界培养了大量的储备人才，更是带动了上下游一系列产业链，如试剂耗材、仪器设备乃至超级计算机和服务器硬件供应商。Applied Biosystems （ABI，现为赛默飞世尔）、热电（赛默飞世尔前身）、Bio-Rad、Invitrogen（现为赛默飞世尔）、Life Technology （现为赛默飞世尔）、惠普分析仪器部门（现为安捷伦生命科学部和仪器分析部）、Genentech（已被罗氏收购）、Qiagen、Sigma化学、Affymetrix（现为赛默飞世尔）、罗氏诊断、默克、Pacbio、Ion Torrent（现为赛默飞世尔）、Promega、New England Biolabs、Mettler Toledo等公司在此期间将产业不断做大做强。尤其是以芯片业务起家的Illumina在收购Solexa后更是一举成为高通量测序市场的寡头，全球份额超过7成。

无论是波士顿的剑桥镇、北卡的三角洲、旧金山的湾区还是圣迭戈蔚蓝的海滩，生物技术产业在上世纪末的北美蓬勃发展。HGP计划带来的蝴蝶效应至今仍在工业界发挥着巨大的作用。但是彼时的中国依然缺少一批具有国际号召力的领军企业。

就这样，汪建、于军和杨焕明等人于1997年在张家界开始筹备人类基因组计划的1%，并将最先进的科学理念从国外带回中国。这一小小的举动为今后中国的基因产业插上了腾飞的翅膀。后来，中科院人类基因组中心、北京华大基因研究中心、南方基因中心、杭州华大基因研发中心、杭州沃森研究院、深圳华大基因研究院等机构相继成立。一步步壮大的华大基因不仅在基因测序事业的发展道路上披荆斩棘，更是为业界持续“输送”了大量的人才，这些从华大基因出走，独立门户另立山头的公司被业界戏称为“华小”，这股不容小觑的势力和华大一起撑起了中国基因测序产业的半壁江山。

（华大系创业公司列表，调研资料引用自基因慧，侵删）

同样，1997年的密西根州，著名化学家和合成生物学家高晓连教授在参观自己丈夫周小川教授的实验室时，从这些密密麻麻的多晶硅片里发现了大规模合成DNA序列的秘密所在。这种原本被用于制造液晶显示器面板和半导体芯片的多晶硅片，诞生了后来联川生物的两项王牌技术： 微流体芯片技术和大规模并行光化学原位合成寡核苷酸文库技术 。一位纳米材料学家和一位合成化学家在二十年前碰撞出智慧的火花，开启了一段新的征程。

联川生物利用微流体芯片，原位合成DNA寡核苷酸链原理示意图，US Patent: 7544793

创业初期都是无比艰辛，行业里充满着各式各样近乎于理想主义状态的创业者们，可是他们都面临着同样的问题——融资。

虽有政府支持的几千万资金，那个2000年对于汪建先生而言过得并不轻松。融资开展举步维艰，资本抵押一降再降，从先前的4000万一路降至1000万。所有的情怀与梦想在资本面前变得无比脆弱。由于成本过高和政府的摇摆不定，很多一起参与HGP计划的公司最后都入不敷出。即便如此，于军教授以及杨焕明教授所带领的团队依然出色完成了HGP那1%的测序任务，在该领域实现国内的重大突破，并得到了官方的肯定。

后来水稻基因组、家蚕基因组（当时王俊、李瑞强等人都有参与）的相继发表以及SARS等重大公共卫生领域突发事件的迅速响应，让华大基因在业内声名鹊起。2007年后，华大基因正式迁至深圳盐田，并在2010年获得了国开行15亿美元的战略性资金，完成了Illumina迄今为止史上最大的一笔采购订单——128台Hiseq 2000测序仪。这样的采购金额即便放在现在依旧是大手笔！

水稻基因组和家蚕基因组荣登当年著名学术期刊美国《科学》杂志，成为封面文章

而彼时的美国，周小川和高晓连夫妇凭借大规模微阵列DNA人工合成技术得到了美国防务高级研究计划局DARPA和某著名五百强药企旗下科研基金以及机构风投给予的数千万美元的顶级资助，组成了一个几十人的研发团队，筹建Xeotron基因芯片公司。这个团队中的成员们后来相继成为各领域的领军人物，分别在Sigma化学、安捷伦、赛默飞世尔、摩托罗拉等行业巨头的R&D部门内担任高级研发科学家。其中包括高晓连教授的得意门生Emily  Leproust和原摩托罗拉高级研发工程师尤其敏博士等。

Emily Leproust在离开高晓连教授的庇护之后，被惠普（是的就是那个做打印机的）公司的仪器分析部门高薪聘请，担任生命科学部门的技术总监。后来惠普将打印机+PC业务与分析仪器部门拆分，后者成为独立运营的公司也就是大名鼎鼎的安捷伦科技。就这样Emily Leproust作为CTO协助安捷伦开发了一系列顶级的产品，尤其是化学核酸产品的研发，填补了公司的技术空白，为安捷伦立下了汗马功劳。

联川生物首席科学家高晓连教授的得意弟子，原安捷伦生命科学部CTO现Twist Bioscience创始人Emily Leproust

后来Emily Leproust单飞之后，成立自己的公司Twist Bioscience，并担任首席执行官兼技术总监，成为合成生物学领域一股不容小觑的力量。在获得了Illumina数千万美元的风投资金后，开始在DNA人工合成领域发力。在2017年，Twist更是跨界与微软合作，投身于非常前沿的DNA存储研发工作。哈佛大学著名遗传学家George Church曾在2012年将一本遗传学书籍存入不足1g的DNA中，2017年他们更是利用基因编辑技术CRISPR在DNA中储存上了电影。

DNA存储把数据进行二进制和四进制的相互转换，成为目前密度最高、安全性最好的存储方式

在国内，除了联川生物郎秋蕾博士领衔的“嫡系部队”外，杭州优思达公司总裁尤其敏博士在美国工业界从事研发工作多年，相继在摩托罗拉等行业巨头内担任高级研发工程师。回国创业后带领研发团队在分子诊断领域耕耘多年，成为了行业翘楚，得到了包括罗氏诊断在内一些行业巨头的高度评价。

尤其敏博士接受媒体采访，图片来自于生物探索，侵删

即便周小川教授麾下有着无比强悍的研发团队，最后也在资金上遇到过不小的麻烦。但是他并不气馁，有过第一次创业经验后，周教授于2003年和2004年相继成立Atactic Technologies以及LC Sciences（原联川生物美国总部，现联川生物美国研发中心），在没有引入风投一分钱的情况将公司运作至今（联川杭州总部于2016年引入数千万天使轮风投基金）。公司的独门秘籍，小RNA测序、小RNA芯片以及降解组测序在全球科研市场上所向披靡，无人能及。而寡核苷酸文库OligoMix® 也在基因编辑技术CRISPR、基因液相捕获技术以及DNA存储等科技新潮的带领下，有了更为广阔的应用场景，迎来了新的春天！

2003年后，周小川教授创业历程

同样，在2011年，诺禾致源传奇人物李瑞强博士从华大基因辞职后，携带一众骨干精英一路向北。前期在没有独立实验室的情况下，坚强地存活了下来。公司选址极具智慧，依靠中国农科院和中国农大等动植物测序客户密度较高的区域开展业务，从科研市场上硬生生地杀出了一条血路。李瑞强博士作为基因组组装软件Soapdenovo开发组的首席科学家，他的重要性举足轻重。之后诺禾致源在市场上逐渐做出了属于自己的口碑，并在2016年一举拔得头筹，成为大陆市场上高通量测序科技服务第一品牌，总营收达5亿元人民币。要知道当年的李瑞强博士也经历过很多资金问题，但硬是咬牙坚持了下来。据最新消息，诺禾致源已于今年获得超过5亿元的B轮融资。

借用百迈客董事长郑洪坤的一句话来说，“要有长期创业的准备和艰苦奋斗的精神”。基因测序行业的无数先辈用经验告诉我们，即便困难在前依旧不忘初心。

即便“二十一世纪是生命科学的世纪”这句口号所带来的负面形象由来已久，从上世纪70年代末期恢复高考到现在，中国依旧并不缺乏体量庞大的生物技术公司，甚至是在华大基因举步维艰难撑大局之际，仍有不少具有代表性的公司吸收了大量的就业人口，如分装试剂起家的上海生工、主打生物芯片的北京博奥芯片、垄断酶制剂半壁江山的大连宝生物Takara（日）、主营CRO和外包业务的药明康德以及无数试剂盒耗材仪器供应商和一代测序服务商。这些公司为高通量测序市场的腾飞奠定了扎实的基础，而高通量测序恰恰是成为引领行业革命的关键步骤和诀窍之一。

一边是生物技术等相关学科年年成为就业率红牌专业的榜单常客，一边是施一公和饶毅等人在为生命科学专业摇旗呐喊。诸如陈列平、王晓东、庄小威等早年留美的科学家在历经磨难后终于功成名就，麾下弟子也已多在全球的顶级机构中担任高级PI或首席科学家。可是绝大部分普通学生，考虑的却是十分现实的问题，如何靠自己专业中学到的东西来养活自己。

也许这又是一个时间上的巧合，在千禧年即将来临之际，中国高等教育史上迎来了极其重要的一刻——高考扩招。急剧增加的大学生为今后基因测序行业在工业界的扩张储备了大量人才，可是当时大陆的工业界并没有做好吸收这些应届生的准备。许多公司并不需要如此多的本科生和研究生。工资少、技术含量低、工作强度大是当年许多生物技术公司的常态，仪器设备和试剂耗材供应商更是不需要应聘者有多少高深的知识储备。

就这样，高校扩招后很长的一段时间内，改行换公司考国企考公务员成为许多学子们无奈的选择。有句调侃的话说到，21世纪之所以是生命科学的世纪是因为你在中国的各行各业都能找到生物专业的毕业生。

英国古典经济学家，国富论作者亚当斯密曾经说过，企业起源于劳动分工，而劳动分工是受市场规模限制的。所以没有大规模的市场需求，就不会有大规模企业供给的出现。英国著名新闻类杂志The Economists在这几年曾经毫不客气地指出（不止一次）：Doing PhD is often a waste of time。里面的文字更是恶毒地将大学培养出来的学术人才形容为蘑菇般的泛滥和廉价，其中化学专业和生物专业是重灾区，认为 PhD overproductio n 。

经济学人杂志曾不止一次批评学术界博士量产的困境

增长缓慢的学术职位与激增的毕业生数量形成鲜明对比，许多人在完成学术训练后只能在科研院所和高校去竞争一个学术职位，而工业界除了少数R&D部门，并不需要大量的高级“工人”来完成那些扰人的重复劳动，可事实真的是如此吗？

科研作为社会经济发展的一个副产物，其发展轨迹与国家民族的命运息息相关。人们往往认为科学进步推动技术发展。事实上无论是英国的工业革命还是后来美国的电气化革命都证明了一个现象，即生产倒逼技术创新，工业界巨大的生产需求才会逼迫学术界进行技术革新——由需求推动，由供给维持。不仅如此，学术界并不能直接产生经济效益，这需要政府把纳税人巨量的资金投入到科研中。所以大陆学术界的蓬勃发展享受的是中国改革开放四十年来的发展红利，是中国经济飞速发展的副产品。

一个国家在进入工业化时代的前期，需要完成最原始的农业革命和低端制造业（乡镇企业）。之后服务于低端制造业的诸如钢铁、机床、自动化、金融服务、总部经济CBD等产业将中国逐步建设成为一个具有完善工业体系和基础设施的大国，为中国开启信息化时代打下了坚实的基础。这是清华大学文一教授所创立的工业化革命 “胚胎发展”论。同样，中国当下的生命科学产业经过几十年的“胚胎”期后，即将在不久的将来迎来行业大爆发，而引爆这个行业的核心秘密之一就是基因测序。

文一教授气势磅礴的力作

随着国家科研经费投入的增加，先前从国内外学术机构完成科研训练的研究生，继续在高校从事科研岗位。这些壮大的科研力量从最简单的模仿起步，开始产出一些小论文。一些基本的分子生物学实验室在全国相继建立，带动了试剂耗材代理商和分装公司的蓬勃发展，为今后中国生命科学产业的发展奠定了坚实的基础。

某高校现代化分子生物学实验室一角

从低到高是所有产业的必经之路，任何事物都不能违背这条铁律。但是试剂耗材如同粮食，属于实验室的刚需产品，刚需产品一旦形成规模后就会出现弹性需求品（如高通量测序）。前期体量不大，却极易在形成规模后引爆产业革命。中国早期发展起来的生命科学产业如低端试剂耗材生产和高端试剂耗材代理分装就像氧气，那么高通量测序就是点燃产业氧气的火花（这也是文一教授的类比）。这一行业不仅需要就业人员接受过高强度的学术训练，更是对服务器以及高端设备的需求有了质的飞跃。早期的生物公司大多被贴上了劳动密集型的标签，而高通量测序不仅属于劳动密集型，更属于智慧密集型和精尖设备密集型的高科技企业。

基因测序行业必不可少的三剑客：高通量测序仪、高性能计算集群和基因大数据解读

接下来华大基因、博奥芯片等公司在培育市场习惯上功劳功不可没。2011年后诺禾致源更是扛过了科研服务的大旗，在2016年后一举夺得高通量测序公司在科技服务领域的头把交椅。此外由于行业过于个性化的需求形成企业各自的细分领域，如美吉生物主打微生物，未来组主打三代测序，联川生物主打小RNA芯片和小RNA测序等。

为了将科技服务酝酿成一个产业化的市场，华大基因等早期的先驱，花费了巨额的资金和时间成本，来慢慢孵育这个市场，让大家接受科研服务部分外包这种新型的方式，继而在这片神奇的土地上培育了一个神奇的产业（高通量测序科技服务）。

华大和一众华小及跟随者，将产业的蛋糕越做越大，联川生物作为众多的潜在受益者之一真心向这些先辈开拓者表示崇高的敬意。有时候创新并不是狭隘的技术创新，商业模式的创新也是一种伟大的颠覆！