后来居上的Eylea ^®

Eylea ^® (活性成分aflibercept)是一种 重组二聚体融合蛋白，由VEGFR1 (亦称Flt-1)的胞外结构域、VEGFR2 (亦称KDR或Flk-1)的胞外结构域及人IgG1的Fc部分融合而成 。Eylea ^® 可通过 结合VEGF-A以及胎盘生长因子 (PIGF) 来减少血管生成并降低血管的通透性。

Aflibercept的结构

2011年，FDA首次批准Eylea ^® 用于治疗 新生血管性 (湿)年龄相关性黄斑变性 (AMD) ，此后又相继批准其用于治疗视网膜静脉阻塞后黄斑水肿 (RVO)、糖尿病性黄斑水肿 (DME)和糖尿病视网膜病变 (DR)。

Eylea ^® 是继Lucentis ^® (Avastin ^® 的姊妹药，由罗氏和诺华合作研发)之后 又一款用于治疗AMD的重磅生物药 。2016年，Eylea ^® 的全球销售额已经达到了约52亿美元，而同年Lucentis ^® 的全球销售额约为33亿美元，也就是说 Eylea ^® 在眼科疾病领域的市场份额已经超越了Lucentis ^® 。

不过，回顾Eylea ^® 的诞生过程，可谓一波三折。简单来说，活性成分aflibercept最初由Regeneron公司研发，然后其与Aventis (后来被Sanofi收购)合作探索aflibercept在肿瘤、眼科疾病和其它相关适应症方面的治疗性应用。然而，Aventis被Sanofi收购后，并不看好Eylea ^® 在眼科领域的应用前景，并 将aflibercept在眼科领域的开发和商业化权利退还给了Regeneron 。

拿回权利的Regeneron并未放弃，而是 开始与Bayer合作，继续推进aflibercept在眼科领域的应用 。在Bayer助力下，aflibercept在2011年 率先获得FDA的批准 用于治疗AMD (即为Eylea ^® )，由Regeneron负责美国市场的营销，而Bayer则负责美国以外市场的营销。

时隔一年，aflibercept 用于肿瘤治疗的适应症也获得了FDA的批准 ，与FOLFIRI (5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康)联合用于治疗转移性结直肠癌 (mCRC)。为了与Eylea ^® 区分，将其 命名为ziv-aflibercept (商品名Zaltrap ^® ) 。而2016年，Zaltrap ^® 的全球销售额只有区区0.8亿美元，Sanofi估计为当时抛弃Eylea ^® 的决定后悔莫及。

螳螂捕蝉 黄雀在后

这厢，Eylea ^® 的销量节节攀升；那厢，竞争对手早已磨刀霍霍了。这位竞争对手就是Lucentis ^® 的开发者之一Genentech (罗氏旗下公司)，而这刀，就是 Genentech的Davis-Smyth专利们 。

我们知道，虽然都是靶向VEGF的，但Genentech参与开发的Lucentis ^® 是一款 单抗类生物药 ，而aflibercept是一款 融合蛋白 ，按理说两者应该井水不犯河水。然而，Genentech不仅申请了保护Lucentis ^® 的专利，还颇有先见之明地 递交了保护VEGF受体蛋白的专利申请，并获得了授权 。Aflibercept恰好落入了这些专利的保护范围。

在Eylea ^® 即将上市时，Regeneron和Genentech就开始了专利战。起初，Regeneron声称其与VEGF Trap (即为aflibercept)相关的任何活动都不侵犯Genentech的相关专利权。随后，Genentech针锋相对地进行反击，声称Regeneron与VEGF Trap的相关行为已经或即将侵犯其专利权。

Genentech的这一系列相关专利被称为Davis-Smyth专利，由Davis-Smyth等作为发明人， 包括四个保护VEGF受体蛋白的专利，分别为US6100071A、US6383486B1、US6897294B2和US7771721B2 。

下面，我们来看看Davis-Smyth专利们究竟保护了什么。

US6100071A保护 一种VEGF受体蛋白 ，于2000年获得授权，权利要求1长这个样子：

US6100071A的权利要求1

US6100071A的权利要求1很长，在这里我们只截取了一部分，其要求保护“一种VEGF受体蛋白质，其能够结合VEGF从而对其发挥抑制作用，所述VEGF受体蛋白包含由酪氨酸激酶受体衍生的免疫球蛋白样结构域1、2和3……”，并对所述 免疫球蛋白样结构域1、2和3分别进行了具体限定 。

US6383486B1保护 一种治疗用途 ，于2002年获得授权，权利要求1长这个样子：

US6383486B1的权利要求1

可见，US6383486B1的权利要求1中也将嵌合VEGF受体蛋白 限定为“包含flt-1受体和/或KDR受体的免疫球蛋白样结构域1、2和3” 。

US6897294B2是另一个保护 嵌合VEGF受体蛋白 的专利，于2005年获得授权，其权利要求1长这个样子：

US6897294B2的权利要求1

与前面两个专利相比，US6897294B2的保护范围更宽，其 仅要求嵌合VEGF受体蛋白包含来自两种或更多种不同VEGF受体分子的免疫球蛋白 (Ig)样结构域， 并且该嵌合VEGF受体蛋白包含flt-1受体或KDR受体的Ig样结构域2 。很明显，aflibercept落入了该权利要求的范围内。

US7771721B2保护 一种治疗用途 ，于2010年获得授权，其权利要求1长这个样子：

US7771721B2的权利要求1

可见，US7771721B2实际上 涉及US6897294B2中的嵌合VEGF受体蛋白用于抑制血管形成或血管生成的医药用途 。相应地，使用Eylea ^® 应该也落入了该权利要求的范围。