今天是2017年7月20日
农历六月二十七
医麦客：实体瘤迈出夯实的一步
2017年7月20日/医麦客 eMedClub/--
宾夕法尼亚大学和诺华医学研究所合作开发了
靶向EGFRvIII的自体CAR-T治疗方式
。
在
最
新的一项临床试验中（NCT02209376）
，基因改造后的“hunter”T细胞成功地迁移并渗入到一种被称为胶质母细胞瘤（GBM）的致命脑部肿瘤。但是
细胞引发了免疫抑制性肿瘤微环境
，为了更好地治疗这种侵袭性癌症，研究人员则需要克服这种复杂的微环境的影响。
今天，宾大医学院的研究人员在《Science Translational Medicine》期刊上报道了这项新研究。
CART-EGFRvIII对两名受试者的放射学和/或病理学评估的影响
（图片来源 ScienceTranslational Medicine）
该研究是由宾夕法尼亚大学的研究人员负责进行的
一项首例人体试验
，
针对胶质母细胞瘤（GBM）的CAR-T疗法成功地跨越了血脑屏障到达脑部的肿瘤
，同时也
显示出了该疗法的安全性
，并且在GBM细胞中，其
表皮生长因子变体III（EGFRvIII）肿瘤靶标的水平显著降低
。
除此之外，该研究还发现，患者中EGFRvIII表达的广泛变化，再加上CAR-T细胞输注时
引起的肿瘤免疫抑制效应被激活
，这些可能是实体瘤临床应用方面代表性的障碍。
Donald M. O'Rourke博士（图片来源 Penn Medicine）
在过去的两年中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的调查人员报道了使用CAR-T细胞疗法治疗GBM患者的试验结果，
通过该方法，患者自身的T细胞被设计为追踪并杀死表达肿瘤特异性蛋白质（EGFRvIII）的癌细胞。
该研究小组由首席研究员Donald M. O'Rourke博士（宾夕法尼亚州神经外科副教授）和Marcela Maus博士共同领导，
结果表明CART-EGFRvIII细胞具有可接受的安全性，可以跨越血脑屏障，浸润肿瘤，并且能够引起免疫应答，从而使得GBM细胞中EGFRvIII肿瘤抗原的减少。
（注：MarcelaMaus博士先前是宾大的教授，现任麻省总医院癌症中心的细胞免疫治疗主任，哈佛医学院医学助理教授，也是该研究的资深作者）
EGFRVIII 作为目前发现的存在于实体瘤细胞表面的唯一高特异性抗原，在一类恶性度极高的脑部肿瘤的恶性胶质瘤（Glioblastoma, GBM）中发现，约30%的GBM是EGFRVIII高表达的。
然而，在存活一年或更长时间的患者中，EGFRvIII表达被认为与较差的预后相关。
这项CART-EGFRvIII的新研究包括第一批接受治疗的10名严重的顽固性复发性GBM患者的全部结果。
这些患者已经接受CAR-T细胞的单次输注，其中三名患者在CAR-T治疗后未接受手术治疗，三名患者分别在输液后34、55或104天进行了晚期手术，其余四名早期手术患者则具有明显的症状进展，并且接受了CAR-T输注的联合治疗。
CART-EGFRvIII（图片来源curetoday.com）
在治疗后不久接受手术的患者的肿瘤测试中发现，CAR-T细胞输注后的前两周内CART-EGFRvIII细胞和活化迹象，并且在所有接受CAR-T治疗的患者的血液中也发现
循环CAR-T细胞。
两周后，血液中CART-EGFRvIII细胞的水平开始下降，一个月后已经检测不到了。同时，接受手术治疗的5名患者的肿瘤也显示出较低水平的靶抗原EGFRvIII。
作为I期研究，该试验的主要终点是安全性，并不是疗效，当然也不可能确定CART-EGFRvIII治疗的明确临床益处
。然而，
在18个月的随访中发现，其中一名患者获得了疾病稳定的情况，并且当研究数据公布时仍然存活。另有两名患者也幸存下来，但疾病出现了进展。其余7例患者生存时间则长于根据治疗史和多灶性肿瘤复发预测的时间。
虽然该试验表明CAR-T治疗与大脑中的靶点活性相关，但随着时间的推移，研究人员发现患者肿瘤的不同区域的EGFRvIII表达存在很大差异。
C
AR-T治疗也引发了迁移到肿瘤中的免疫抑制调节性T细胞的产生，并且导致了额外的免疫抑制途径的上调。
基于此发现，研究人员指出，EGFRvIII变异和肿瘤微环境中的抑制反应都将代表潜在的治疗障碍。
（左）Swimmer’s plotdescribing time on study for each subject (black), duration of follow-up offstudy (that is, survival beyond progression or initiation of other therapy)(gray), and present status. Arrows indicate ongoing survival. Asterisksindicate surgical intervention. Dashed vertical line indicates 1-year timepoint.
（右）OS plotted asKaplan-Meier estimate for all subjects. X axis is shown in days. Tick marksindicate each censored subject (that is, subjects who are alive at the data cutoffpoint).
论文中同时确定了治疗过程中所存在的两个障碍：患者中EGFRvIII表达的广泛变化和肿瘤微环境中的抗性以及CAR-T细胞输注后具有更多的免疫抑制作用。
作者表示， 尽管前者可能需要靶向胶质细胞瘤中的其他抗原，但后者可能被现有的针对免疫抑制分子的药物所克服，例如用于成功治疗其他癌症的检查点抑制剂。
对此，该试验领导者Donald M. O'Rourke博士说：“
CAR-T输注后肿瘤中抑制性T细胞有显著的扩张，而且比没有CAR-T细胞的情况要多得多。这一点告诉我们，在CAR-T治疗的过程中需要同时调节微环境，这样才能使其更有利。另外，CAR-T细胞与小分子药物或检查点阻断抗体之间可能存在协同作用。”
目前，尽管GBM的免疫抑制性质已经得到了公认，但适应环境是一个新的发现，这项研究代表了对肿瘤微环境的深入探索。
在CAR-T细胞给药前后，我们终将得到关于肿瘤微环境的一些线索，与此同时，也开始研究改进方法，并提出有利于临床疗效的平衡点。
免疫检查点抑制剂（图片来源 lymphomation.org）
O'Rourke博士强调：“
这项研究令人兴奋的事情是在CAR-T细胞输注后进入大脑的T细胞克隆的数量，如果我们可以设计出更多的策略，并将其与改造肿瘤微环境相结合，那么我们将会看到更好的临床结果。”
他还建议，一种可能性是
将CAR-T治疗与检查点抑制相结合，潜在地使用程序性细胞死亡蛋白1（ PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂。
现在，宾大的一些研究小组正在积极开展临床前模型和患者中的GBM肿瘤微环境研究。
除此之外，O'Rourke博士还强调了安全性的问题，他表示，
在这项研究开始时，会担心给予这种高度活跃的产品会导致大量的脑部炎症。但事实上，并没有看到任何临床上的不利问题，这些早期的安全迹象尤其令人鼓舞。
Marcela Maus博士（图片来源 mskcc.org）
高级研究人员Marcela Maus博士补充说：“
据我所知，这是第一次在实体瘤中注意到，CAR-T治疗之后，肿瘤微环境的特征与其对抗性的影响。
目前，该项研究有几个潜在的后续步骤，包括给予更多的剂量，并将其与其他药物结合，以提高CAR-T细胞疗法治疗GBM的疗效。
候选药物
可能
包括化疗，检查点抑制剂如抗PD-1或改变肿瘤微环境的小分子药物，从而使CAR-T细胞更能够抵抗肿瘤微环境。”
Maus表示，他正在麻省总医院的新实验室探索临床前模型，并将优先考虑实体肿瘤中CAR-T细胞可以给予的组合疗法，包括修饰或改变肿瘤微环境，解决目标表达的异质性问题。
诺华公司和宾夕法尼亚大学在2012年就已经建立了全球合作和许可协议
，以研究、开发和商业化CAR-T癌症治疗。
而且这层合作伙伴关系也促使了诺华公司的CAR-T疗法CTL019（tisagenlecleucel）的顺利发展，
就在上周，已经被FDA肿瘤药物咨询委员会全员推荐用于治疗儿童和青少年复发或难治性（r / r）急性淋巴细胞白血病（ALL）。
而EGFRvIII CAR-T疗法使用的也是根据合作协议共同开发的一种结构，诺华公司拥有独家权利。
当然，作为CAR-T领域的佼佼者，诺华和宾夕法尼亚大学也正在努力开发多个CAR-T候选产品。作为与宾夕法尼亚大学持续研究与开发合作的一部分，研究人员正在为CAR-T治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤生成研发管道。
其中包括：
CTL119是一种人源化抗CD19 CAR，用于多发B细胞恶性肿瘤，目前处在初始临床开发阶段。
CART-BCMA是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的新型完全人源化CAR，用于治疗多发性骨髓瘤。
另外，一种全新的、完全人源化的抗肿瘤药（huCART-Meso）最近也开始在实体肿瘤中进行临床测试。
行业新洞察
肿瘤免疫疗法的发展趋势将是联合治疗。随着多种新型抗肿瘤疗法的发现，人们已经意识到单凭一种疗法是无法攻克肿瘤这一顽疾。只有通过不同机制的抗肿瘤联合治疗，如抗肿瘤疫苗与PD-L1联用、CAR-T疗法与PD-L1联用，以及肿瘤免疫疗法与基因疗法联用等。靶向药物和免疫抗肿瘤药物的联合治疗必将得以广泛应用。
艾德摩生物技术有限公司首席执行官彭思颖博士介绍，艾德摩开发了一套可
用于CAR-T、PD-1等肿瘤免疫疗法的评价平台——Ideal-Immune
，通过将造血干细胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）移植到免疫缺陷小鼠体内，在小鼠体内重建人免疫系统，并在此基础上移植人源的肿瘤组织，获得肿瘤和免疫双人源化小鼠模型。
由于此类小鼠体内的免疫环境与人高度相似，同时高度保存了肿瘤异质性，因而是评价肿瘤免疫疗法，尤其是联合治疗非常适宜的工具。
