利用光来推动成键过程的热化学过程具有潜在的可持续性，并利用激发态或自由基行为，这些行为与传统反应性有所不同。自1937年Norrish团队首次报告酮的光激发，以及1958年Yang团队观察到激发态酮发生快速碎裂以来，含羰基分子的光化学研究已经取得了实质性进展。各种涉及形式[2+2]环加成的成键过程，已被应用于复杂合成中。然而，这种既定的光激发策略仍面临诸多挑战，如控制α-裂解，这会导致碳-碳键的均裂并产生两种自由基物种（诺里什I型）。此外，还可能发生氢原子转移（HAT）过程，导致生成不希望的烯醇和烯烃（诺里什II型）。通过能量转移激发不饱和系统中碳-碳双键生成三重态双自由基的创新策略，已成为调节激发态羰基过程的一种方法。然而，羧酸衍生物羰基基团的能量转移过程需要更高的能量，这阻碍了这一途径。因此，对于酸来说，有一种机会可以采用新策略来解决这一挑战，从而可能开辟新的活化模式，并扩大羧酸及其衍生物在光化学过程中的应用。直接利用光与羧酸发生反应以促进光激发反应性的主要设计挑战在于该官能团缺乏反应性。
为解决这一问题，来自美国西北大学的Karl A. Scheidt教授团队提出了一种单釜转化羧酸制备酰基磷氧化物的方法，该方法可以在可见光或近紫外线照射下生成具有合成实用价值的三重自由基。该工作以题为“Photochemical phosphorus-enabled scaffold remodeling of carboxylic acids”发表在《Science》上，第一作者为Peng Qiupeng（本科毕业于华东理工大学，导师为马磊，唐赟；博士毕业于清华大学师从王剑教授）。
【反应条件的开发】
作者以酰基膦酸酯1a为模型底物开始优化过程。使用二氯甲烷、甲苯和氯苯等非极性溶剂有助于顺利生成所需产物，产率高且非对映选择性适中。相反，使用极性更强的溶剂，如二甲基甲酰胺、丙酮和乙酸乙酯，仅能获得中等转化率，且相应产率较低。通过改用发射波长为427纳米的发光二极管（LED）光源，观察到反应速率显著减慢。在后续的反应条件优化中，选择甲苯作为溶剂，证明其在合成羧酸衍生产物的单瓶反应中非常有效。该方案在大规模生产中表现出强大的稳定性，成功地在2.4克规模上生成了所需产物（三步总产率为66%），且无需色谱纯化。改变保护基团，在Ts（甲苯磺酰基）、Ns（萘-2-磺酰基）、Fmoc（芴甲氧羰基）和体积更大的三异丙苯磺酰基（trisyl）之间进行选择，三步总产率为71%，每步平均产率为89%，使非对映选择性略有提升。此外，作者还进行了一系列对照实验，证明了光在生成双自由基物种中的不可或缺作用。实验发现，引入自由基清除剂如TEMPO会显著降低总产率，支持了单电子转移过程的进行。此外，三重态猝灭剂氧气的存在也会导致产率降低。添加10.0当量的水并未阻碍所需产物的形成，且结果令人满意。
图1. 反应条件筛选
【底物适用性】
在确立了优化条件后，作者开始对底物范围进行广泛的探索。当使用包含吸电子基团和给电子基团的各种苯环取代基时，该方法始终能以可观的产率生成所需产物（2e至2j）。萘和呋喃取代的β-氨基酸也分别以52%和47%的产率提供了相应的产物（2k和2l）。在相同条件下研究了线性烷基取代β-氨基酸起始材料的反应性，结果顺利转化为吡咯烷，产率适中（2m至2o）。此外，对含有炔丙基（2p）和烯丙基（2q）C-H键的底物的研究表明，它们容易发生[1,6]-HAT过程，生成目标产物。值得注意的是，对环丙烷取代的起始材料的研究仅产生了正常的环化产物（2r），表明五元环的形成速度比环丙烷开环快（34）。环己烷和四氢-2H-吡喃基团的存在并未阻碍反应性（2s和2t）。此外，β-羟基酸和β-硫代酸衍生物的转化分别产生了四氢呋喃（2u）和四氢噻吩（2v）支架。为了扩大该策略的应用范围，以适中的产率获得了氨甲环酸和阿塔鲁伦衍生物（2w和2x）。水杨酸衍生物有效地转化为稠合环（3a和3b）。在优化条件下，环状β-氨基酸，如尼派克酸（3c）和β-脯氨酸（3d），展示了更复杂[2,2,1]或[2,1,1]桥环的形成，说明该方法在合成结构复杂但有价值的化合物中的实用性（35, 36）。作者还成功地实现了更具挑战性的[1,7]-HAT过程（3e至3g），这为该方法在药物化学中的应用提供了一条有趣的途径。作者还证明了α-羟基膦酸酯可以在温和条件下以良好的产率与另一个亲核试剂在ipso位置反应或与α位置的亲电试剂反应（37, 38）。
随后，作者研究了在磷促进剂诱导的选择性[1,5]-HAT过程的指导下，环状α-氨基酸的支架重塑。四氢异喹啉衍生物成功地以高产率和非对映异构体比例转化为茚核（4a）。此外，哌嗪、吗啉和硫代吗啉衍生物分别经过环收缩生成了2,3-顺式二取代吡咯啉（4b）、四氢呋喃（4c）和四氢噻吩（4d），产率中等至高，且非对映选择性优异。将手性磷酸-(R)-TRIP催化剂[(R)-3,3'-双(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1'-联萘-2,2'-二基磷酸氢盐]引入反应体系，能够以优异的对映选择性合成顺式-2-氨基-1-环戊烷羧酸衍生物（4e）。通过在最后一步中引入不同的功能性亲核试剂，展示了这种磷功能基团的通用性，并展示了其在阿莫沙平（4f）、L-苯丙氨酸（4g）和D-核糖内酯（4h）后期功能化中的实用性。此外，手性二取代哌啶到手性三取代环戊烷的转化以高产率和优异的非对映异构体比例进行（4i）。以α-脯氨酸衍生物为起始材料展示了环扩张过程，以较高产率提供了产物（5a）。该化学过程的可扩展性在5.0 mmol规模上得到了验证，生成了克级产物，且产率可接受。二氟α-脯氨酸（5b）和环丙烷α-脯氨酸衍生物（5c）与之兼容，但产率中等。
图3.底物适用性2
【机理研究】
作者通过使用磷促进剂的转化获得的酰基膦酸酯中间体S1-3d，在吸收光谱上相对于酮S1-3a、酯S1-3b和游离羧酸S1-3c表现出红移。这种红移使得能够在可见光下直接进行光激发，而无需敏化剂。此外，使用瞬态吸收光谱揭示，与酮类S1-3a相比，酰基膦酸酯S1-3d显著增加了三重态双自由基的半衰期至785±4ns。二苯基膦酰基自由基比二甲氧基膦酰基自由基更稳定。因此，酰基膦氧化物更倾向于进行Norrish I型路径，而酰基膦酸酯S1-3d则经历HAT过程。
为了进一步探索反应过程的机制，作者进行了色散校正的密度泛函理论（DFT）计算。机制的第一步可能是在390nm波长光照射下激发酰基膦酸酯1d，随后通过系间窜越达到三重激发态1d。对优化后的1d结构的Mulliken自旋密度分析表明，氧原子上存在显著的自旋密度局部化，这与最低能量HAT步骤中选择性的O-H键形成（而不是酰基碳引发的C-H键形成）一致。此外，与观察到的高区域选择性一致，[1,6]-HAT通过较小的能垒TS1进行，以形成热力学上更稳定的苄基[1,5]-双自由基A。随后，A可以经历不可逆的自由基-自由基C-C偶联以形成2d。此外，作者还探索了从1d出发的O-H键形成的替代[1,4]-HAT和[1,5]-HAT路径。然而，发现这些能垒比[1,6]-HAT过程的能垒更高。虽然B自由基的形成在热力学上是有利的，但[1,6]-HAT过程在动力学和热力学上均占优势，这可能是由于循环过渡态的应变较小以及所得自由基中间体的离域度更大。最后，作者还考虑了通过TS1′从1d的酰基碳引发C-H键形成的可能性，但由于TS1′的能垒远高于TS1，因此排除了这种可能性。
图4. 计算及机理研究
总结，本文提出了一种利用磷促进剂进行羧酸脚手架重塑的新型光化学策略。该方法可以在可见光或近紫外辐射下直接激发羧酸，生成反应性三重态二自由基中间体。这使得各种转化成为可能，包括环化、收缩和扩展反应，从而获得各种有价值的分子骨架，如α-羟基和氨基膦酸盐。该方法的关键优势在于能够控制双自由基的反应性，最小化无效的Norrish I型过程，并获得新的氢原子转移途径。底物范围的展示证明了该策略在从简单羧酸原料高效合成复杂分子方面的广泛适用性。
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