专访丨王剑博士：罕见病精准医疗的驱动与未来！

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2017年5月19-21日由美国贝勒医学院与香港中文大学联合举办的第一届贝勒医学院-香港中文大学临床遗传学大会在威尔斯亲王医院召开。上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心分子诊断实验室主任王剑博士作为特邀嘉宾做了题为“Clinical application of next generation sequencing for rare pediatric diseases”主题演讲。转化医学网非常有幸在会后对王剑博士以及安捷伦诊断与基因组学事业部大中华区高级市场经理黄妤女士进行了采访。罕见病诊治在世界各国都是一个难题，在中国也不例外。王剑博士为我们讲述了他在儿童罕见病研究中的心得和体会，并介绍了测序技术在其中的深度应用。

遗传性疾病的研究观念在不断革新

王剑： 这两年在我们国家，遗传性疾病的诊断发展非常迅速，大家的观念也从一开始普遍的聚焦于数据如何产生，逐渐的转化为现在的普遍聚焦于数据的解读和遗传咨询工作。前两年我们面对的难题是应该用什么样的方法做基因检测，而现在主要考虑的则是用什么样的数据库和手段才能更好的解读结果，给患者提供更优质的遗传咨询。这两年有很多机构开展了各种遗传培训的学习班，这对于我们更好的诊断遗传性疾病有非常大的帮助。

我们也知道国际上知名的数据库，比如Broad的ExAC数据库，样本基本来源自国外欧美人群，而针对国内患者的数据库就相对较少一些，就像我之前所提到的，前两年我们主要集中在怎样产生遗传数据，而这两年我们逐渐的聚焦到怎样解读和深度挖掘数据。所以大家有必要一起联合起来共同挖掘数据，目前我们正在积极的建立大数据平台，哈佛大学的沈亦平教授也正在积极的牵头，让大家能够共享这些数据，特别是一些罕见病基因突变的数据。目前我们国家，包括华大基因也有一些大的数据库，这些也都在一点点的在公开了。尽管可能进展比较慢，但大家都在积极的探索，以求更好的共享这些数据库。

多学科专家联合意义重大

王剑： 大多数我们研究的病例都来源于临床一线的医生，那对于疾病家系我们怎样进行临床研究呢？首先我们会对病例的表型进行详细的记录，然后对患者做一些必要的检查，通过与基因诊断实验室的遗传研究工作人员进行积极的联系沟通，明确所诊断的病例可能是常见的遗传病还是一种非常罕见的疾病。如果并没有发现已知的致病基因，我们就可以对此做一些研究。

目前研究最常用的方法是利用全外显子测序或者是全基因组测序进行新的候选致病基因的筛选与鉴定，在找到新的致病基因后，可通过构建相应基因编辑的动物模型以及细胞模型进行体内、体外研究，验证这个基因的功能，在明确功能机制后我们就可以将研究成果转化到实际药物的研发和表型治疗方面的探索，最终回归到患者应该采取什么样的最佳的手段来治疗。如果这些疾病的家系想要再生二胎，我们也可以借此推荐他们做一些产前诊断和遗传咨询方面的工作。

此外，遗传性疾病的产前筛查和产前诊断有必要由多学科专家一起配合，比如儿科医生、遗传科医生、产科医生、母胎医学的医生一起联合进行诊断。

遗传咨询人员的建设有待加强

王剑： 我们国家的人群数据相对欧美人群依然较少，所以我们国家的一些特色性的遗传性疾病，目前仍然尚未掌握其突变谱。要解决这些问题，首先我们要建立一些常见遗传疾病的中国人群数据库；其次我们国家在遗传咨询方面仍然有待加强。在国外有专门的遗传咨询方面人才的培训，遗传咨询是一份独立的职业，但是在我们国家很多遗传咨询人员都还是属于兼职。正由于这两方面的欠缺，所以现在很多临床检测出来的结果没有办法准确的解读。

让更多罕见病患儿得到诊断治疗

王剑： 我们医院的主要特色是先天性心脏病和罕见病，而我作为主要人员参与了上海儿童医学中心分子诊断实验室和生物样本库的建设，在此期间我们收集了大量的标本，并且采用了一些举措和其它国内高校、国外研究所联合起来，共同利用这些样本寻找新的疾病标志物和罕见病致病基因。对于在整个出生缺陷中占比最大的先天性心脏病，我们医院加入了贺林院士的中国人群人类单靶标基因组计划，这项计划通过选取先天性心脏病里的法络氏四联征患者，来进行先天性心脏病的遗传学研究。

罕见病相对于其他常见疾病来说，患者的比例相对属于极少数，而治疗药物的研发需要投入大量的时间和金钱。考虑到药物上市以后后续的商业价值较弱，所以医药公司难以对罕见病提高重视。好在目前各种罕见病组织和医学会组织对罕见病采取十分重视的态度，在未来，我们会开展许多联合性的研究，这将更加有利于罕见病疾病的诊断和致病基因的鉴定等。

从遗传病的角度讲，婚前或者孕前对中国人群携带频率比较高的、高风险的、严重疾病突变位点的筛查，这对公共的卫生是非常有帮助的。其次，除了遗传性疾病外，NGS技术也可以用于一些感染性疾病的诊断，将来对于一些不明原因的微生物感染，也可以用NGS和基因芯片技术来明确检测具体是哪一种微生物引起的感染。基于中国庞大的人口基数，在遗传性疾病领域，对诊断和基因组学技术的需求将会十分巨大，转化医学网有幸邀请到了安捷伦的黄经理，为我们介绍基因组学技术在市场上的应用。

黄经理： 安捷伦基因组学的核心技术是SurePrint寡核苷酸打印技术，我们部门大部分的产品都是基于这项技术研发的。安捷伦一直致力于为临床科研和诊断公司提供创新和灵活的开发性的工具，临床研究人员可以利用我们这个平台开发针对目标基因的靶向捕获Panel，也可以用它来定制FISH探针或者基因芯片。除了提供技术平台，安捷伦在全球范围内开展了广泛的合作，一直以来我们都在和很多全球一流的医学院校、医院合作开发针对性的产品，比如说对于二代测序，我们有与很多家医学院开发的针对不同疾病或应用的捕获Panel；在芯片上我们和贝勒医学院合作开发了产前、产后及癌症检测的染色体比较基因组杂交芯片，这都是安捷伦在遗传性疾病诊治方面的一些优势。