近日南京鼓楼医院在Cell Reports Medicine（IF：11.7）上发表研究成果：Thymosin α1 reverses oncolytic adenovirus-induced M2 polarization of macrophages to improve antitumor immunity and therapeutic efficacy（胸腺肽α1逆转溶瘤腺病毒诱导的巨噬细胞M2极化，提高抗肿瘤免疫力和治疗效果）。
他们研究的溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是一类新型免疫治疗剂，OV能够特异性复制并引起癌细胞凋亡，同时保留正常组织不被破坏。
溶瘤腺病毒（ADV）是研究最多、最有前景的OV之一，目前正在进行大量临床试验。然而，ADV通常产生有限的抗肿瘤免疫反应。这篇文章旨在找到能够增强ADV抗肿瘤疗效的方法。
那么，首先就需要清楚ADV对肿瘤免疫反应产生了怎样的影响，才能针对性干预。Q2：溶瘤腺病毒对肿瘤免疫反应产生了怎样的影响？
他们利用乳腺癌小鼠模型来测试ADV的抗肿瘤免疫反应，发现ADV治疗具有抗肿瘤活性，但会引起免疫抑制细胞（如Tregs和M2型巨噬细胞）的扩增。
理论来说，找到能够抑制Treg细胞和M2型巨噬细胞扩增的药物，就可解除ADV有限的抗肿瘤免疫反应。
胸腺肽α1（Tα1）是从胸腺组织中分离出的氨基酸肽，Tα1已被证明可以改变巨噬细胞表型并调节T细胞的活力。
他们发现Tα1与ADV联合应用不仅可增强ADV的抗肿瘤作用，且会促进M2型巨噬细胞向M1促炎型转换、减少Treg细胞浸润。
下面需要进一步明确的是Tα1与ADV联合应用调节巨噬细胞和Treg细胞的机制。
他们将ADV和ADV+Tα1联合处理的巨噬细胞进行转录组测序，发现TLR信号通路在ADV与Ta1联合处理组显著富集。
TLR在调节巨噬细胞的促炎反应中起作用，因此推测ADV与Tα1通过TLR通路促进M2型巨噬细胞向M1型转变。
Q5：Tα1与ADV联合应用如何调节Treg细胞？研究表明，巨噬细胞可以促进Treg关键标志物Foxp3的表达，因此假设ADV与Tα1联合通过巨噬细胞抑制Treg扩增。
结合正如预料的，但是当用乳腺癌细胞ADV+Tα1刺激的巨噬细胞与CD4+T细胞共培养，可以降低ADV引起的Foxp3表达升高。
最后为了提高创新性和临床转化价值，他们对ADV进行基因改造，构建出表达Tα1的重组腺病毒，称为ADVTα1。
Tα1基因插入不会损害ADV病毒的复制或溶瘤能力。
ADVTα1在体外可促进巨噬细胞向促炎M1型转化。
ADVTα1在体内发挥优越的抗肿瘤活性，改善免疫抑制环境。
最后，我们来捋一捋这篇文章的研究思路：
这篇文章从溶瘤腺病毒（ADV）抗肿瘤免疫反应受限这一临床问题出发，首先通过动物实验找到了ADV抗肿瘤免疫受限的病理因素——免疫抑制细胞（M2型巨噬细胞和Treg扩增），接着找到胸腺肽α1（Tα1）去逆转肿瘤免疫抑制环境，最后构建出表达Tα1的重组腺病毒ADVTα1，不仅保留了溶瘤腺病毒的抗肿瘤活性，还改善了免疫抑制环境。溶瘤病毒的基因修饰是其常规操作，目的不限于增加病毒向肿瘤细胞的靶向性、提高病毒的选择性复制和裂解潜能，增强宿主的抗肿瘤免疫等等。这个从基金中也可以看出。
如果大家有基金申请或者课题思路上的疑问，
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