曹文明教授：从机制层面看，HDACi如何撬动乳腺癌治疗困境

组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，HDACs）是一类影响肿瘤表观遗传学改变的关键修饰酶，犹如一支“指挥棒”参与分子生物的调控。在20世纪60年代初，科学家们首次在组蛋白中观察到赖氨酸乙酰化现象，发现这一修饰能显著改变蛋白质的生物学特性，包括蛋白结合、稳定性以及酶的催化活性等；随后不久，研究者们发现了催化乙酰化和脱乙酰化反应的酶，分别命名为组蛋白乙酰转移酶（HATs）和HDACs ^[1-2] 。

HDACs的功能在于通过去除组蛋白上的乙酰基，降低组蛋白的正电荷，从而影响染色质的结构和基因的表达。这种不改变DNA序列的表观遗传学变异，是导致肿瘤发生发展的重要机制之一；而抑制HDACs的活性，可以增加组蛋白的乙酰化水平，进而影响染色质的重塑和基因表达，已成为许多疾病的潜在治疗策略 ^[1-2] 。

HDACi的结构通常由三个部分组成：一个Cap部分（帽子）、一个连接器和一个ZBG部分（Zn2+结合基团）。帽子和连接器影响药物的选择性和细胞穿透能力，而ZBG与酶的锌离子相互作用对于抑制作用至关重要 ^[2] 。惊厥药地西林（Desicillin）是最早发现具有HDAC抑制作用的化合物，主要来自其锌离子螯合基团。经药物修饰后发现乙酰化的地西林不仅具有抗肿瘤活性，且在毒性和代谢稳定性方面有所改进。

HDACi通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括减少血管生成、抑制细胞周期、促进细胞凋亡和抑制DNA修复。HDACi能够缩短VEGFR-2的半衰期，从而减少血管生成；通过控制细胞周期蛋白E的表达，阻止细胞周期从G1期进入S期；HDACi介导的p53关键残基的超乙酰化会增强促凋亡基因的表达，促进细胞凋亡；此外，HDACi还能导致DNA持续损伤，改善免疫反应，调节各种免疫细胞 ^[2] 。

△HDACi的药物结构模型和逆转乙酰化失调机制

抑制HDAC被视为潜力巨大的抗肿瘤治疗新策略，但既往将异羟肟酸盐作为ZBG的化合物因其非特异性和毒性而广受诟病；而恩替司他（entinostat，ENT）是一种新型HDACi，通过复杂化帽子基团，具有低毒性和良好的代谢稳定性 ^[3] 。

恩替司他作为新型HDACi的“课代表”，已经在乳腺癌领域大放异彩，这得益于机制层面的诸多优势。首先，恩替司他能够通过抑制HDAC上调p21表达，增强CDK4/6抑制剂的疗效，逆转乳腺癌细胞对CDK4/6i的耐药性。此外，恩替司他还能诱导促细胞凋亡蛋白表达，导致细胞凋亡，与CDK4/6i起到协同作用。在免疫调节方面，恩替司他可降低MDSCs（髓源性抑制细胞）的水平和MDSCs上CD40的表达，并增加免疫活性CD14CHLA-DRhi单核细胞的水平，与免疫检查点阻断联合使用可能具有协同抗肿瘤作用 ^[3] 。

此外，HDACi通过调节乳腺癌常见基因及乳腺癌相关信号通路从而发挥抗乳腺癌作用。研究发现中国乳腺癌患者与西方患者相比，存在显著的基因突变差异，尤其是在HR+/HER2-乳腺癌亚型中。中国乳腺癌患者中最常见的乳腺癌相关变异是TP53突变，其次是PIK3CA和NF1突变 ^[4] 。这些基因突变与HDACi的抗癌作用机制密切相关，因此HDACi在中国人群中可能更为有效。此外，与西方人群相比，中国乳腺癌患者队列在p53、PI3K、RTK-RAS和Notch通路中显示出高突变频率 ^[5] ，这可能使得恩替司他此类新型HDACi在这些通路的调控中发挥更大的作用。

CDK4/6i联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的一线治疗标准 ^[6] ，但CDK4/6i进展后的治疗尚无标准，临床存在巨大的未被满足的治疗需求。传统化疗、换用CDK4/6i的治疗获益较为有限；PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂、PARP抑制剂、新型SERD、免疫检查点抑制剂等精准治疗则仅在携带相关生物标志物的人群中可用。恩替司他作为新型的HDACi，为HR+/HER2-ABC患者提供了新的治疗选择，展现了疗效、安全性好，覆盖人群广等优势。

中国III期临床研究（EOC103A3101）纳入了354例经治的HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，既往治疗包括化疗、内分泌治疗、CDK4/6i等。主要终点显示恩替司他可相较于安慰剂组显著改善无进展生存期（PFS：6.32 vs3.72个月，HR 0.76，95%CI：0.58~0.98， P =0.046），且既往接受过CDK4/6i（HR 0.57）等不同亚组患者均有一致获益。次要终点显示恩替司他组患者的总生存期（OS）长达38.39个月，相较于安慰剂组的9个月延长近30个月（HR 0.83）。

△主要终点：IRC评估的PFS-KM曲线

△亚组分析：CDK4/6i经治患者的PFS-KM曲线

在安全性方面，恩替司他最常见的≥3级血液学不良反应包括中性粒细胞减少症（43.8%）、血小板减少症（8.5%）和白细胞减少症（6.4%），而最常见≥3级非血液学治疗相关不良反应（TRAE）为天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.6%）。此外，恩替司他的平均消除半衰期长达61.9小时，1周1次的长间隔用药，能够大大减轻药物负担和提高治疗依从性。因此，无论从疗效还是安全性、用药便捷性等方面，恩替司他在同类药物临床试验中均表现非常出色。

△已报道HDACi用于经治HR+ ABC的3期试验（非头对比较，谨慎解读）

总之，乳腺癌的发生发展和表观遗传调控密切相关，新型HDACi恩替司他作为调节乳腺癌表观遗传异常的新型治疗策略，展现了积极的生存获益和治疗安全性，且用药简便、治疗依从性好，有望成为后CDK4/6i时代一种全新作用机制的靶向选择，造福更多中国患者。