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破解二十多年的谜团!《科学》里程碑式研究揭示帕金森病全新弱点

学术经纬  · 公众号  · 医学  · 2025-03-14 10:00

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图片 ▎药明康德内容团队编辑


帕金森病(Parkinson's Disease, PD)是一种常见的神经退行性疾病,患者大脑中的多巴胺能神经元会逐渐丧失,并出现运动障碍、震颤和肌肉僵硬等症状。根据今年2月《英国医学杂志》( BMJ )杂志上的一项研究,到2050年全球帕金森病患者数量可达到约2500万人,相较于2021年增长112%。因此,当下亟待研发出有效治疗帕金森病的新策略。

20多年前,科学家在探索帕金森病发生机制时发现了一个特殊的基因 PINK1 PINK1 基因突变导致的功能异常与早发性帕金森病发生密切相关。功能上来看,PINK1蛋白专门负责监测线粒体的健康状态。在线粒体运作正常时,PINK1会进入线粒体内部并迅速降解。然而,当线粒体受损时,PINK1会积累在线粒体外膜上,激活另一种名为Parkin的蛋白来启动自噬机制,清除受损的线粒体。但目前,PINK1如何在受损线粒体上稳定并激活,仍是一个未解之谜。

图片来源:123RF

在最新的《科学》杂志上,来自澳大利亚WEHI研究所的研究团队借助冷冻电镜技术, 首次解析了人类PINK1蛋白在线粒体外膜上的关键相互作用结构 ,他们发现了两个关键分子TOM复合体与VDAC蛋白对PINK1发挥正常功能至关重要。当PINK1出现帕金森病相关突变时,分子间的相互作用会被破坏,PINK1也无法正常激活自噬程序。这会导致损伤线粒体无法及时清除,促进了神经元的死亡。


根据论文,TOM复合体是线粒体的外膜移位酶,同时也是重要的蛋白质通道,负责将大约1500种蛋白质从细胞质导入线粒体。VDAC则主要负责调控线粒体与细胞质之间的代谢物交换。

在健康状态下,PINK1也是通过TOM复合体进入线粒体内膜并被切割和分解。而在线粒体受损、去极化时,PINK1不会进入线粒体内部,而是被留在表面来激活线粒体自噬。

研究人员通过冷冻电镜发现,PINK1以二聚体(dimer)的形式存在,其两部分对称地位于VDAC2蛋白上方,这种二聚体结构可以通过一系列氢键和二硫键进行稳定。而TOM复合体则围绕对称排列,PINK1的C端与TOM20亚基结合,而N端则进入TOM40亚基通道,随后在TOM7和TOM22两个亚基的引导下穿过线粒体外膜。

▲PINK1结构示意图 (图片来源:参考资料[1])


总的来说, VDAC2蛋白在整个复合体中起到“支架”作用,稳定了PINK1和TOM复合体的排列。TOM复合体则扮演着“引路者”的角色,介导PINK1穿过线粒体外膜。

基于这些发现,新研究也解答了为何PINK1突变与帕金森病发生有关。结构模型显示,PINK1蛋白有两个重要的氨基酸残基Cys166和Cys125,它们所形成的二硫键是维持复合体三维结构的关键,有助于保持PINK1的稳定性和活性。

而过往已经有研究发现帕金森病患者 PINK1 基因会出现Cys125突变,这会造成潜在的负面后果,包括影响PINK1二聚化, PINK1 无法正常进入线粒体内膜以及无法启动自噬机制。

如果受损的线粒体没有及时被清除,则会持续增加神经元的氧化应激,损伤神经元功能。 其中多巴胺能神经元对线粒体障碍格外敏感,这类神经元的损伤是帕金森病的重要致病因素。

研究者指出,这是帕金森病研究的一个重要里程碑,人类首次了解了PINK1与线粒体结合的细节。他们希望在未来可以找到一些针对PINK1的潜在药物,来阻止PINK1突变导致的帕金森病发展,帮助治愈这类将困扰数千万人的神经疾病。

参考资料:
[1] Callegari, S., et al. (2025). Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array. Science, 10.1126/science.a4u6445.

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