Adv Sci丨浙江大学王福俤/闵军霞/张岩合作研究报道肠道转运蛋白SLC30A1在维持全身锌稳态方面起着至关重要的作用

硕博一线 · 公众号 · · 2024-10-22 23:28

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编者按

必需的微量元素锌几乎调节细胞生理学的所有方面，特别是细胞增殖和存活。多种金属转运蛋白、金属硫蛋白和金属反应性转录调节因子与锌稳态有关。然而，全身锌稳态调节的潜在机制仍然很大程度上未知。

2024年10月18日，浙江大学王福俤、闵军霞、张岩共同通讯在 Advanced Science 在线发表题为 “ The Intestinal Transporter SLC30A1 Plays a Critical Role in Regulating Systemic Zinc Homeostasis ” 的研究论文。 该研究报道，肠道转运蛋白SLC30A1在维持全身锌稳态方面起着至关重要的作用。

使用几种组织特异性敲除小鼠，发现肠道Slc30a1在存活中起着关键作用。此外，谱系追踪显示Slc30a1定位于肠上皮细胞(IEC)的基底侧膜。还发现Slc30a1既能保护肠道屏障完整性，又能保护全身锌稳态。最后，对人类SLC30A1的低温电子显微镜结构和定点诱变进行了综合分析，并确定了SLC30A1在SLC30A家族中独有的锌转运机制，其中His43是锌选择性的关键残基。

锌是人体必需的微量元素，它调节多种细胞过程，包括细胞增殖、DNA合成、基因转录和蛋白质合成。 根据世界卫生组织的说法，锌缺乏症是一个全球公共卫生问题，会导致多种症状，如生长发育受损、免疫系统疾病和神经功能受损。因此，锌稳态对于维持健康至关重要。据报道，多种蛋白质家族可调节锌水平，包括金属转运蛋白、金属硫蛋白和金属反应转录因子。大多数全身锌离子都在细胞内，要么与蛋白质/酶结合，要么以游离离子的形式存在。锌在各种细胞器中的区间分布受到两种金属转运蛋白家族的严格调控，即SLC30A（也称为ZnT）和SLC39A（也称为Zrt和Irt样蛋白，或ZIP）家族。 SLC39A蛋白家族包含14个成员（SLC39A1至SLC39A14），它们将锌离子从细胞外空间和细胞器转运到细胞质中，而SLC30A蛋白家族包含10个成员（SLC30A1至SLC30A10），它们将锌离子从细胞质转运到细胞器和细胞外空间。

它们在质膜或细胞器膜上的独特定位赋予了这些锌转运蛋白特定的功能。 近几十年来，人们越来越关注与锌转运蛋白功能改变（主要是通过改变锌稳态）相关的各种疾病。例如，SLC39A4的突变与锌代谢紊乱肠病性肢端皮炎有关。 此外，作者发现胰腺β细胞中通过SLC39A5的锌流入是胰岛素分泌所必需的，并且作者表明SLC39A10对于维持造血和p53介导的巨噬细胞存活至关重要。

肠道中的锌吸收调节全身锌稳态，作者之前已将SLC39A4确定为位于顶端膜的锌转运蛋白，它介导从肠腔吸收锌离子。然而，锌离子转运到循环中以维持全身锌稳态的确切机制仍不清楚。

肠道Slc30a1急性缺失导致小鼠快速死亡（图源自 Advanced Science ）

哺乳动物SLC30A1基因于1995年被克隆，随后发现其在质膜中普遍表达。 自克隆以来，Slc30a1在体外调节锌稳态中的作用得到了广泛研究。Slc30a1的表达主要受饮食锌调节，也受细胞锌水平介导。虽然之前对Slc30a1的大多数研究都是在体外进行的，但2004年报道了其在体内的生理重要作用，结果表明Slc30a1基因敲除小鼠是胚胎致死的，这表明这种转运蛋白在早期发育中起着至关重要的作用。 然而，由于全球Slc30a1基因敲除小鼠的胚胎致死性，SLC30A1的组织特异性功能尚未得到很好的研究。

此外，SLC30A1表达和基因突变与几种肿瘤类型的发展和/或进展有关，这表明其功能受损可能导致病理状况。 为了解决这些问题，作者生成了可诱导的Slc30a1整体敲除小鼠、组织特异性Slc30a1敲除小鼠和谱系追踪小鼠，并对其进行了功能表征，还分析了人类SLC30A1野生型和突变型的低温电子显微镜结构。作者发现肠道SLC30A1对胚胎存活至关重要，并在调节全身锌稳态中起着关键作用。

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