SABCS瞭望联播丨殷咏梅教授连线刘强教授：精读大会闭幕日重要研究成果，揭示免疫治疗新进展

刘强 教授

我现在正在圣安东尼奥大会的现场，今天是本届大会的最后一天（美国中部时间12月13日），众多重磅研究成果纷纷亮相，很高兴在这里与大家分享研究进展。

ZEST研究总结：尼拉帕利针对乳腺癌MRD治疗的探索与反思

我首先要介绍的研究是——ZEST研究（摘要编号：GS3-01）。ZEST（NCT04915755）是首个针对乳腺癌开展的最小残留病灶（MRD）导向治疗的3期、随机、双盲临床试验，旨在评估已完成治疗且ctDNA阳性、无影像学复发的患者中，尼拉帕利（niraparib）的强化治疗是否能改善无病生存期（DFS）。遗憾的是，ZEST研究最终未能达到预期目标，研究提前终止。

ZEST研究中符合入组条件的患者为I～III期三阴性乳腺癌（TNBC）或BRCA突变的HER2-乳腺癌患者。尽管研究总共筛选了多达2746例患者，并对其中1901例进行了ctDNA监测，但最终只有8%的患者（147例）呈现ctDNA阳性结果。更为不幸的是，在这147例ctDNA阳性的患者中，有73例（50%）患者在发现ctDNA阳性时已经出现了影像学转移，因此无法入组。研究在随机化阶段入组的患者数量极少，仅有40例。

40例患者入组并随机分配（尼拉帕利组18例；安慰剂组22例）；36例患者（90%）为TNBC，4例患者（10%）为BRCA突变的HR+乳腺癌。在数据截止时，尼拉帕利组有6例患者、安慰剂组有4例患者仍在无影像学复发的情况下接受研究治疗。尼拉帕利组的中位DFS为11.4个月（95% CI：5.7～18.2），安慰剂组为5.4个月（95% CI：2.8～9.3）HR 0.64（95% CI：0.30～1.39）。

深入分析这项研究失败的原因，我们可以发现几个关键问题。 首先，研究监测的密度虽然较大，每两到三个月进行一次，且采用了Natera个体化的基因panel检测，但 研究设计的ctDNA起始监测时间点可能偏晚 。研究规定在完成标准辅助治疗（不包括内分泌治疗，但包括化疗和免疫治疗）后的6个月内进行ctDNA监测。然而，这个时间点可能错过了早期发现复发的最佳时机，因为有超过一半的ctDNA阳性患者在第一次阳性时就已经出现了影像学转移。

其次， 研究可能纳入了过多低危患者 。在纳入的患者中，有25.6%是TNM分期Ⅰ期的患者，40.9%是Ⅱ期的患者，30.7%是Ⅲ期的患者。而淋巴结阴性的患者占比超过60%。这使得筛选出ctDNA阳性的高危患者变得尤为困难，尤其是在Ⅰ期患者中，ctDNA阳性的比例仅为2.3%。

第三，研究使用尼拉帕利针对的是体系BRCA突变而非胚系BRCA突变的患者进行强化治疗。虽然体系BRCA突变也可能对PARP抑制剂有效，但突变的具体比例和分布情况并未明确。如果该体系BRCA突变并非肿瘤的主克隆突变，PARP抑制剂的效果可能欠佳。这意味着即使研究能够达到足够的入组人数，由于体系BRCA突变在肿瘤细胞中的分布不均，治疗结果也可能不理想。

尽管ZEST研究以失败告终，但它为我们提供了宝贵的经验和教训。未来在进行ctDNA相关研究时，我们需要更精确地选择监测时间点、严格筛选高危患者群体，并明确治疗靶点的具体情况。正如中国古话所说，“失败乃成功之母”，我们期待在吸取ZEST研究的经验基础上，能够开展出真正能够改变临床实践、用ctDNA指导乳腺癌临床治疗新模式的研究。

CamRelief研究：卡瑞利珠单抗联合化疗显著提高TNBC的pCR率

在该环节还有两项关于免疫治疗的研究 ，其中一项是复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授介绍的CamRelief研究（摘要编号：GS3-06）。该研究是一项随机、双盲的3期（NCT04613674）临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合化疗在早期或局部晚期TNBC中的疗效和安全性。该研究是一项很有意义的研究，它成功展示了国内原研的卡瑞利珠单抗（PD-1）联合化疗（四药联合方案）在早期或局部晚期三阴性乳腺癌新辅助治疗中的显著疗效。

共有441例患者被随机分组并接受治疗（卡瑞利珠单抗组：n=222；安慰剂组：n=219）。中位随访时间为14.4个月。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组的pCR率为56.8%（95% CI：50.0～63.4），安慰剂联合化疗组为44.7%（95% CI：38.0～51.6）（差异率：12.2%；95% CI：3.3～21.2；单侧 P =0.0038）。无论PD-L1表达、淋巴结状态或基线疾病分期如何，卡瑞利珠单抗联合化疗均可观察到pCR的获益。

CamRelief研究结果表明，在含有铂类药物的强化新辅助化疗中添加卡瑞利珠单抗，可显著提高早期或局部晚期TNBC的pCR率，且安全性可控。尽管长期生存数据仍需进一步随访，但该结果无疑为TNBC患者带来了新的治疗选择和希望。该研究结果也同期发表于 JAMA 杂志。

NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze研究：阿替利珠单抗在TNBC治疗中未达预期

在邵志敏教授做报告之前，美国的Charles Geyer教授报告了NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze研究（摘要编号：GS3-05）的数据，这项研究评估了在紫杉与卡铂序贯AC或EC的NAC方案中添加阿替利珠单抗，并使用阿替利珠单抗辅助治疗II/III期TNBC，患者完成1年治疗后的有效性和安全性。主要终点为无事件生存期（EFS），次要终点为pCR、总生存期（OS）和安全性的最终分析。

尽管研究入组了1550例患者，然后将患者按照1:1随机分配至阿替利珠单抗/安慰剂组，但最终结果却令人意外地呈现为阴性，两组4年的EFS数据分别为81.9%和85.2%，HR=0.8，（95%CI：0.62～1.03 ）Log rank P =0.08。

研究失败的原因有多个方面。首先，PD-L1抗体与PD-1抗体在机制上存在差异，可能导致在不同类型的乳腺癌治疗中表现不同，目前的多个研究显示，在三阴性乳腺癌的治疗中，PD-1抗体的效果可能优于PD-L1抗体。其次，研究入组的人群特征也是一个重要因素，GeparDouze研究中PD-L1阴性的患者占到了大多数，这与KEYNOTE-522研究中PD-L1阳性患者占绝大多数的情况有所不同。尽管如此，在GeparDouze研究的亚组分析中，淋巴结阳性和TNM分期为Ⅲ期的病人却显示出了显著的获益。然而，但这只是亚组分析的结果，无法改变整体阴性的结论。因此，我们需要从这些数据中汲取教训，为未来的研究提供新的思路。

A-BRAVE研究疗效的Biomarker分析

众所周知，A-BRAVE研究是针对早期高危三阴乳腺癌（TNBC）患者的一项重要临床试验，该研究是一项Ⅲ期、多中心、随机临床试验，比较了为期1年阿维鲁单抗辅助强化治疗和观察组在早期高复发风险TNBC中的疗效。去年，该研究的整体结果已经公布，显示阿维鲁单抗强化治疗能够改善患者的OS和DDFS，但未显著延长DFS。而此次，我们主要关注的是该研究中的Biomarker分析（摘要编号：RF3-02）。

在A-BRAVE研究中，患者被分为两个亚组：A组为直接进行手术并接受辅助化疗的高危病人，占17.8%；B组为接受新辅助化疗后未达到病理完全缓解（non-pCR）的病人，占比高达82%。研究发现，PD-L1的表达水平与阿维鲁单抗的获益存在明显关联。具体而言，PD-L1的表达每增加1%，患者的DFS、DDFS和OS等终点获益比例都在增加。同时， PD-L1高表达的患者虽较PD-L1低表达患者预后更好，但就阿维鲁单抗的疗效而言，PD-L1大于21%的患者（占整体患者的15%）几乎不从阿维鲁单抗辅助强化治疗获益，反而PD-L1小于或等于21%的患者从阿维鲁单抗辅助强化治疗获益比较明显。

此外，对于B组中的患者，即接受新辅助化疗后non-pCR的病人，残余肿瘤负荷（RCB）的大小也是影响阿维鲁单抗疗效的重要因素。研究发现，RCB等级与患者的3年DFS存在明显关联，等级越高，预后越差。因此，RCB的等级不仅可以预测患者的总体预后，还可以影响阿维鲁单抗的疗效。值得注意的是，阿维鲁单抗在RCB较高的患者中获益更明显。

另一个重要的生物标志物是肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的比例。研究发现，在新辅助化疗后的标本中，如果TILs的比例小于10%，阿维鲁单抗的获益幅度会明显更大一些，但这类患者的预后相对更差。而如果TILs≥10%，患者的三年DFS较好，但此时阿维鲁单抗的获益并不明显。这表明，TILs比例也可以作为预测阿维鲁单抗疗效的一个重要因素。

综上所述，A-BRAVE研究的Biomarker分析为我们提供了哪些患者更可能从PD-L1抗体阿维鲁单抗的辅助强化使用中获益的重要信息。这些信息对于指导临床实践、优化治疗方案具有重要意义。

BreastImmune-03研究：NIVO+IPI联合治疗non-pCR患者未显优势

对于TNBC新辅助后non-pCR患者的免疫治疗，本届大会上BreastImmune-03研究也进行了报道。该研究旨在评估术后Nivolumab联合Ipilimumab（NIVO+IPI）对比8个疗程的卡培他滨，对接受标准新辅助化疗后RCB II或III级患者的疗效。2019年7月至2021年10月期间，共入组来自17家法国中心的95例患者，并被随机化分配：卡培他滨组50例，NIVO+IPI组45例（中位年龄：47岁[29-82岁]，ECOG PS 0：80%，RCB III：40%）。但很遗憾，该研究因为治疗相关不良事件而提前终止。术后6个月的NIVO+IPI联合治疗并未改善RCB II-III级TNBC患者的临床结局，与卡培他滨相比无优势。

HER2阳性乳腺癌患者靶向联合免疫——结果“阴晴未定”

NRG-BR004研究是一项针对HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的临床试验。当前，紫杉醇类联合曲帕双靶（THP方案）作为标准治疗方案，在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中发挥着关键作用。然而，NRG-BR004研究试图在这一基础上进一步探索免疫治疗的潜力，特别是阿替利珠单抗的加入是否能为患者带来额外的获益。

遗憾的是，NRG-BR004研究的结果并未如预期般乐观。该研究旨在比较在THP方案基础上联合阿替利珠单抗与安慰剂组之间的疗效差异，主要终点为PFS。尽管入组患者特征均衡，但研究因为阿替利珠组较多的死亡病例而于2022年5月提前结束入组。最终结果显示，阿替利珠单抗组的PFS并未显著优于安慰剂组。具体而言，阿替利珠单抗-THP组的2年PFS为54.0%，而安慰剂-THP组为45.6%，HR 0.73（95% CI：0.49～1.09） P =0.12。这一结果并未达到统计学显著性。

此外，研究还观察了OS和ORR等指标，同样未发现阿替利珠单抗组有显著优势。OS方面，阿替利珠单抗-THP组的3年OS为86.4%，安慰剂-THP组为81.7%，HR 0.8（95% CI：0.39～1.63）， P =0.53，同样未达到统计学差异。

neoHIP是一项针对早期HER2阳性乳腺癌的、多中心、2期、开放标签的临床试验，探索了新辅助（A组）THP vs （B组）THP-帕博利珠单抗 vs （C组）TH-帕博利珠单抗的疗效和安全性。该研究入组了年龄≥18岁、未经治疗的II-III期HER2+乳腺癌患者，并根据临床淋巴结状态（阳性或阴性）和激素受体状态（阳性或阴性）进行随机分层。主要终点是pCR；ypT0/Tis ypN0）。次要终点包括根据ypT0ypN0和ypT0/Tis定义的pCR率、RCB、EFS和安全性。

在2019年1月4日至2024年3月25日期间，入组了138例未经治疗的II-III期HER2+乳腺癌患者：58例入组A组，58例入组B组，22例入组C组（C组的入组在预设中期疗效分析后终止）。研究结果显示，A组pCR为48.3%，B组pCR为67.2%。这一结果提示，曲帕双靶在联合免疫治疗的情况下，疗效提升更为显著。这充分展示了在短短12个星期的靶向治疗和化疗基础上，加入免疫治疗能够显著提高这部分患者的疗效。

neoHIP研究为早期HER2阳性乳腺癌的治疗提供了新的思路和方向，也为未来的研究奠定了坚实的基础。基于neoHIP研究的这一发现，未来可能会开展更多的双靶基础上联合免疫治疗，尤其是PD-1单抗的研究。同时，该研究还揭示出双靶在新辅助治疗中的重要性，即使是在联合免疫治疗的基础上，双靶也依然扮演着不可或缺的角色。