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iNature · 公众号 · · 2025-02-08 09:34

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胰岛素抵抗是肥胖相关二型糖尿病的一个标志。胰岛素的作用超越了代谢细胞，还涉及血管，在血管中，胰岛素增加毛细血管血流量和胰岛素及营养物质的输送。

2025年2月6日，西安交通大学Stefan Offermanns团队在 Science 在线发表题为“ Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes ”的研究论文， 该研究表明 肾上腺髓质素诱导的内皮胰岛素抵抗介导肥胖相关糖尿病。

研究人员发现肾上腺髓质素(其血浆水平在肥胖人类和小鼠中升高)通过蛋白酪氨酸磷酸酶1B介导的胰岛素受体去磷酸化抑制了人类内皮细胞的胰岛素信号传导。在缺乏内皮肾上腺髓质素受体的肥胖小鼠中，胰岛素诱导的内皮一氧化氮合酶激活和骨骼肌灌注增加。用肾上腺髓质素治疗小鼠模拟了肥胖的影响，并诱导了内皮和全身胰岛素抵抗。内皮细胞缺失或肾上腺髓质素受体阻断可改善肥胖诱导的胰岛素抵抗。 这些发现确定了肥胖诱导的全身性胰岛素抵抗的潜在机制，并提出了治疗肥胖相关二型糖尿病的方法。

糖尿病是全球发病率、死亡率和高医疗费用的主要原因。大多数糖尿病患者患有肥胖诱导的胰岛素抵抗和二型糖尿病病。在二型糖尿病，胰岛素抵抗主要与主要代谢靶细胞相关，如骨骼肌细胞、脂肪细胞和肝细胞。为了对这些细胞发挥作用，胰岛素必须通过循环到达这些细胞，并需要通过内皮屏障。有证据表明，这些过程是胰岛素体内作用的限速步骤。胰岛素受体在内皮细胞的腔侧高度表达，并能以不同方式介导胰岛素的代谢作用。内皮胰岛素受体的激活导致内皮一氧化氮(NO)-合酶(eNOS)的磷酸化和激活，这导致NO介导的血管舒张，从而促进胰岛素靶器官如骨骼肌的灌注。这种灌注的增加导致胰岛素和葡萄糖跨内皮运输的增加以及胰岛素作用的增加。

胰岛素通过其受体也可以促进其自身的跨内皮运输。在具有胰岛素受体或胰岛素受体底物2的内皮特异性缺失的小鼠中，由于胰岛素对骨骼肌和脂肪组织而非肝脏的作用减弱，全身性胰岛素敏感性降低。因为在肥胖诱导的二型糖尿病中，血管胰岛素效应被证明受损。

肥胖相关二型糖尿病中肾上腺髓质素诱导内皮胰岛素抵抗的机制示意图（图源自 Science ）

研究数据确定内皮细胞是二型糖尿病胰岛素抵抗的关键部位，提供了肥胖和二型糖尿病患者血浆肾上腺髓质素和CFH水平升高诱导内皮胰岛素抵抗的中心机制的证据。 肾上腺髓质素诱导的、G _s /PKA介导的胰岛素受体磷酸化的内皮抑制可以作为预防和治疗胰岛素抵抗方法的靶点。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr4731

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