Nature子刊 | 老药新用处！中南大学李长俊/雷光华/曾超研究表明，非诺贝特可以有效地恢复老年小鼠的组织稳态！

硕博一线 · 公众号 · · 2024-09-13 22:56

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衰老细胞的积累和系统繁殖有助于生理衰老和与年龄相关的病理。然而，哪种细胞类型最容易受到衰老环境的影响，并可能导致衰老的传播，目前尚不清楚。

2024年9月12日，中南大学李长俊、雷光华、曾超共同通讯在 Nature Aging（IF=17） 在线发表题为 “ Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via extracellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence ” 的研究论文， 该研究表明 衰老的骨髓巨噬细胞通过细胞外囊泡介导的旁分泌衰老来驱动全身衰老和年龄相关功能障碍。

在这里，研究人员发现生理性衰老的骨髓单核/巨噬细胞(BMMs)通过细胞外囊泡(EVs)将衰老传播到多个组织，并驱动小鼠年龄相关功能障碍。过氧化物酶体增殖激活受体α (PPARα)是衰老BMM-EVs中调控下游衰老和年龄相关功能障碍的microRNAs的靶标。PPARα激动剂非诺贝特（ fenofibrate）治疗可以有效地恢复老年小鼠的组织稳态。在一项7986名参与者的队列研究中，非诺贝特的使用与降低与年龄相关的慢性疾病的风险和提高预期寿命有关。总之，该研究结果表明， BMM 可以将衰老传播到远处的组织，并导致与年龄相关的功能障碍，它们为非诺贝特延长健康寿命提供了支持证据。

衰老是人类多种慢性疾病的首要风险因素，如糖尿病、骨质疏松症、肌肉减少症、阿尔茨海默病等。造成这些年龄相关疾病的一个潜在因素是组织内衰老细胞的广泛积累，严重扰乱了组织的完整性和功能。细胞衰老的特征是永久性细胞周期阻滞、细胞凋亡抵抗和复杂的衰老相关分泌表型(SASP)。重要的是，衰老细胞可以在邻近的非衰老细胞中启动继发性衰老反应。因此，确定负责衰老繁殖的细胞类型为延缓衰老和对抗与年龄有关的疾病提供了有吸引力的目标。

据报道，几种类型的细胞在骨髓中增殖衰老，包括骨骼干细胞、骨髓脂肪细胞和骨髓单核/巨噬细胞(BMMs)。最近报道衰老的 BMMs 诱导骨骼老化，表现为低骨转换和骨髓脂肪积累。 相反，年轻的骨髓显示出改善认知能力和肌肉萎缩的能力。这些研究表明，骨髓在促进衰老传播和全身衰老方面具有巨大的潜力 。骨髓作为人体最大的器官之一，在造血调节、免疫功能和骨骼质量中起着关键作用。探索骨髓内的衰老细胞对其他组织的系统性衰老的贡献可能会产生减缓衰老的有吸引力的策略。

机理模式图（图源自 Nature Aging ）

细胞外囊泡(EVs)是脂质双分子层膜分隔的，纳米到微米大小的颗粒，似乎可以在所有细胞类型中释放，包括衰老细胞。 EVs 介导细胞间通讯，影响自分泌、旁分泌和内分泌方式的各种生理和病理状况。最近的研究表明， EVs 在细胞衰老、衰老和年龄相关疾病中发挥重要作用。从年轻人类供体的原代成纤维细胞和健康的下丘脑干细胞中分离的 EVs 被发现在体内和体外改善衰老。然而，人们对与衰老相关的 EVs 的来源、 EVs